基于證候病理生理學的病證結合的個體化診療

孫矢電　趙宏杰　林宇春

所謂個體化治療(individualized drug therapy)是以每個患者的信息為基礎決定治療方針，從基因組成或表達變化的差異等來把握治療效果或毒副作用等應答的個性，對每個患者進行最適宜藥物療法的治療。個體化治療是醫學人性化發展的重要標志，個體化治療也是中醫的一個特點，筆者從病理生理學角度討論個體化診療的內涵。

1 病證結合是一種有價值、有前途的個體化診療方法

個體化治療(individualized drug therapy)是以每個患者的信息為基礎決定治療方針，這在一定程度上可以看做是，通過一定的方法對疾病進行細分，然后針對患者實施精確治療。傳統中醫的治療特點是辨證論治，現代化的中醫采用病證結合的方法，這實際上是對疾病采用證候進行的細分。

與其他個體化診療不同，中醫辨證論治方法的有效性經歷了數千年的臨床檢驗，這些先驗性的知識，為疾病治療提供了豐富的方案和實際的效果，至少在短期內，是非常有價值的。

2 個體化診療的參考信息類型和生物標志物的類型

個體化診療的參考信息類型和生物標志物的類型有許多。比如，腫瘤個體化診療可以依據TNM,ER,PR,cerbB-2,病理分級,年齡,合并癥,生活狀況評分,治療反應等來實施。腫瘤的發生是一個多基因發生改變的過程，高度異質性?？赡苌婕癉NA水平的變化，癌基因和抑癌基因的表達變化，蛋白水平的變化。而這些變化的最終結果是導致細胞的行為學變化，惡性生長和遠處轉移，在基因的表達譜上做些工作，進行分子病理的分級再進行治療，這是863計劃支持的若干研究的理論依據。

慢性乙型肝炎也有復雜的個體差異。免疫差異：年齡、感染時期；特異和非特異的免疫狀態，遺傳差異：性別、家族，病毒差異：感染水平、病毒異質性。

與癥狀和體征等信息比較，生物標志物的研究受到了比較多的重視。其中，腫瘤生物標志也可分為血清生物標志、組織生物標志、分泌物(唾液、痰液、尿液)生物標志。血清生物標志最具吸引力，因為其在任何時候均容易獲得；含有大量的生物信息(如低分子量的血清多肽組，Peptidome)。基因組、蛋白組和代謝組標簽是生物技術發展的體現。他們和血清生物標志的優點以后我們還要進一步闡述。

3 證候病理生理學的分類方法和特征

3.1 筆者在以前的研究中提出，證候的學科屬性是病理生理學。

而且這種病理生理學是以內環境自穩態的變化為主要研究對象的病理生理學。它具有以下特征：全域，動態，整體，模塊化，topdown建模。

全域是指它以整個內環境的各種成分為建模的數據源，當然，從技術上考慮，血液或者血清更具可行性。

動態是指它以內環境各種成分的周期性波動為對象建模，是動力學建模。

整體是指內環境在人體分子、細胞、組織、器官、系統、整體這幾個層次中，著重的是整體這個層次。

模塊化是指，系統生物學研究中，系統的組成是分層次的,盡管很難認同模塊的具體組成,但是幾乎所有的生物學家認為生命現象在任何水平是都是由功能、結構模塊組成。盡管這些對系統模塊化的探索還是比較表面的,但是我們已經意識到對網絡即系統進行模塊化的研究是具體認識復雜網絡功能的一個重要途徑。毫無疑問,對復雜的生物系統進行更深入的功能和結構層次的研究以及識別與疾病和腫瘤相關的具體結構模體和功能模塊會是系統生物學發展的另一個重要方向。

我們依據祖國醫學藏象證候理論把內環境分為五個功能模塊。

topdown建模是指，中醫藏象證候的建模是topdown式的建模。陰陽五行不僅是哲學思想，也一種極為重要的數學模型。數學模型方法在中國傳統科學和祖國醫學中有廣泛的應用，從無極生太極、太極生兩儀(陰陽)、兩儀生四象五行的模式看，中醫對系統的劃分是“從上向下”的，即所謂的topdown建模。^[1]-^[5]

3.2 上面這些證候病理生理學的特點，在今天的現代醫學中越來越多的表現出來，采集如下。湯敬東、景在平《主動脈夾層的個體化分型與治療》：“主動脈夾層是因血液動力學和血管管壁病理生理學共同作用而形成的，而患者又存在著顯著個體差異，……而目前臨床的分型，都是一種靜態解剖學的分型，不能滿足個體化診療的要求；只有采用動態的病理生理性分型(NxVYBZ分型)，才能做到個體化治療?！?sup>[6]

董寶瑋《腹部超聲造影序論》：“(九)問題及前景基礎知識及研究缺乏-本質認識模糊洞察力小；正常臟器超聲造影研究缺乏；異常之基礎是正常；病灶功能性研究不同于結構性研究；思維準備不足，知識準備不足。

結構性研究→功能性研究；點、固定研究→過程、動態研究；時間多參量，變化多因素。建立方法：多參量動態綜合數學模型。

超聲諧波造影成像-亞微觀低速血流灌注狀態：反映組織細胞功能狀態-功能性診斷。功能性診斷獨立于病理診斷不僅發現早期病變及鑒別診斷有價值，并且了解病灶的生理狀態有意義指導個體化治療有重要價值。生存時期、生活質量、最佳平衡點?！?/p>

4 基于大型數據庫的病證結合的個體化診療

中醫經常被看做是經驗醫學，可是，我們現在用中醫師個人經驗積累這種刀耕火種式的經驗，怎么能與已經工業化和正在信息化現代醫學進行競爭與合作，所以，筆者近來經常強調，中醫的個體化診療應該基于大型數據庫，比如正常人體解剖數據庫，正常人生理常數數據庫；以及在這些數據基礎上的中醫模型。沒有強大的技術和資金支持，中醫的方法和理念是缺乏競爭力的，也是對人民健康的不負責。

參 考 文 獻

［1］ 林宇春.趙宏杰.對本體論證候認識論論證候的診斷內容及疾病分類學解讀.當代醫學,2008:24.

［2］ 李富仁,趙宏杰,雷鈞濤,等.中醫系統生物學研究幾個關鍵問題.中醫藥臨床雜志,200，20（1）.

［3］ 張華.張笑波.趙宏杰 證的量化與臨床數據的定性的方法學理論基礎.

［4］ 林宇春.趙宏杰.張學斌.略論藏象內環境自穩態學說.中國中醫基礎醫學雜志,2008:08.

［5］ 蔣太交,等.系統生物學-生命科學的新領域.生物化學與生物物理進展,2004,11:958.

［6］ 湯敬東,景在平.主動脈夾層的個體化分型與治療.臨床外科雜志,2007,5:298-300.