代謝綜合征與腦血管病

張麗平

代謝綜合征(MS)是一組以胰島素抵抗為中心的多種代謝異常的集合，主要包括高血糖、高血壓、中心性肥胖、脂代謝異常等。隨著循證醫學的深入發展，人們認識到代謝綜合征不僅限于代謝、內分泌專業的內容，它還聚集了多種心腦血管病的危險因素，其與腦血管病的關系成為近年來研究的熱點。據有關資料分析，MS患者腦卒中風險和死亡率均高于無MS患者。因此早期診斷和干預代謝綜合征是降低腦血管疾病患病率和死亡率，提高人們生活質量，延長壽命的重要環節?，F對代謝綜合征的定義、診斷標準、流行病學、促成腦卒中的發病機制、預防和治療方面作一綜述。

1 代謝綜合征的定義和診斷標準

代謝綜合征(MS)是一組由遺傳因素與環境因素共同決定的，以多種代謝疾病(如中心性肥胖、糖尿病或糖耐量受損、高血壓、血脂異常以及高尿酸等)合并出現為特點，以胰島素抵抗(IR)為共同病理生理基礎的臨床癥候群。世界衛生組織(WHO)1999年制定的成人代謝綜合征診斷標準^[1]為：胰島素抵抗(2型糖尿病、糖耐量或空腹血糖異常，正常血糖胰島素鉗夾技術測得的葡萄糖攝取率處于最小四分位數以下)，并伴有以下項目中的兩項或兩項以上：①血壓增高≥140/90 mm Hg；②血漿三酰甘油(TG)≥1.7 mmol/L和(或)高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)男性<0.9 mmol/L，女性<1.0 mmol/L；④中心性肥胖：體質量指數(BMI)>30 kg/m²和(或)腰臀比(WHR)男性>0.90，女性>0.85；④微量白蛋白尿(MIU)：尿白蛋白排泄率≥20ug/min或白蛋白/肌酐≥30 mg/g。2005年國際糖尿病聯盟(IDF)代謝綜合征的新定義^[2]：必須具備以中心性肥胖合并血壓、血糖、三酰甘油升高，和/或HDL-C降低，其中有關中心性肥胖采納腰圍作為診斷指標，且這一標準強調中心性肥胖的重要性(以腰圍進行判斷)：歐裔人腰圍：男性≥94 cm，女性≥80 cm，中國人男性≥90 cm，女性≥80 cm，另外下列4個因素中的任意兩項：①TG≥1.7 mmol/L，或已接受針對脂質異常的特殊治療；②HDL-C水平降低，男性<1.03 mmol/L，女性<1.29 mmol/L，或已接受針對此脂質異常的特殊治療；③血壓升高：收縮壓≥130 mm Hg或舒張壓≥80 mm Hg，或此前已被診斷為高血壓而接受治療；空腹血糖≥5.6 mmol/L或已被診斷為2型糖尿病。新定義將中心性肥胖列為MS的核心因素，認為肥胖與2型糖尿病和心腦血管病密切相關。

2 流行病學

美國20歲以上成人流行病學調查顯示^[3]，MS總體發生率大約為24%，而 60歲以上的老年人MS的發生率超過40%，隨著美國肥胖人群的增加，該病也呈增加趨勢。德國40~75歲人群中15%患MS。在我國，隨著人民生活水平的提高，MS呈上升趨勢。我國一項大規模流行病學調查顯示，MS患病率在中老年組>20%，青年組<7%。

3 代謝綜合征與腦血管疾病的關系

最近的研究顯示，MS是心腦血管疾病特別是腦卒中的重要風險因子，MS中每一項因素都與動脈粥硬化密切相關，均可累及大腦產生腦卒中。Najarian等報道，MS患者發生卒中的危險幾乎是無MS患者的兩倍，與無MS患者相比，MS的卒中危險男性增加78%，女增加一倍以上，在另外一項研究中Isomaa等^[4]發現MS患者卒中的危險是無MS者的三倍，且死亡率增加5~6倍。竇相峰等^[5]對30~70歲首發卒中1934例患者進行研究，結果提示MS在腔隙性梗死、腦動脈粥樣硬化或腦內出血的患者發病率高于對照組，說明MS與卒中危險因素相關，且這種關系獨立于卒中的其他危險因素。Ninomiya對10357例患者進行研究，結果提示：MS與腦卒中顯著相關。其中，胰島素抵抗、低HDL-C、高血壓、高TG與腦卒中均為獨立顯著相關。代謝綜合征在腦卒中患者中常合并存在，代謝異常和高血壓都是動脈粥樣硬化的危險因子。為了防治動脈粥樣硬化、腦卒中，應針對肥胖、高血壓、高血脂、高血糖等所有代謝異常進行干預，否則不能達到防治效果

4 代謝綜合征與腦血管病相關的發病機制

雖然國內外對代謝綜合征單個組分治病機制已進行了較為深入的研究，但這些危險因素在代謝綜合征整體中的治病作用強度與相互之間的量效關系尚不清楚。目前認為代謝綜合征是多基因和多種環境因素綜合作用導致的疾病，其各個組分的共同發病基礎和核心機制是胰島素抵抗，突出的病理學特點是致動脈粥樣硬化，進而促進各種腦血管病的發生。

4.1中心性肥胖和胰島素抵抗 胰島素抵抗是指正常濃度胰島素的生理效應低于正?；蚪M織對胰島素敏感性降低，主要表現為胰島素抑制肝臟釋放葡萄糖的能力及促進周圍組織(骨骼肌為主)攝取和利用葡萄糖的能力下降。為了使血糖調節維持在正常水平，機體代償性分泌過多的胰島素，即高胰島素血癥。大多數肥胖者都存在胰島素抵抗?，F已證實脂肪組織是一個能釋放多種促進動脈粥樣硬化、改變凝血與纖溶系統活性的炎性介質的內分泌器官。腹部脂肪代謝活性最高，故其與胰島素抵抗的關系最受關注。胰島素抵抗導致腦血管病發病機制主要包括：內皮細胞功能障礙，動脈平滑肌細胞增殖，抗氧化作用失調。高胰島素血癥一方面使機體抗氧化能力減弱，直接損害內皮細胞；另一方面直接刺激動脈內膜下平滑肌細胞增生，使中層平滑肌細胞向內膜下遷移，細胞內脂質沉積，促進動脈粥樣硬化的發展。此外，這些危險因素使血栓素A2、纖維蛋白原、凝血因子Ⅶ含量增加，促進血小板活化，內源性血管擴張因子NO含量減少，而炎性反應介質介導的細胞增殖加劇，這些原因均可促進動脈粥樣硬化。胰島素抵抗和代償性高胰島素血癥可通過一系列機制引起血壓增高，兩者同時存在時能加重動脈壁的增厚、僵硬，促進動脈粥樣硬化的形成，發生心血管病和卒中的風險明顯增高。此外，胰島素抵抗造成肥胖者內臟大量積聚的脂肪細胞釋放過多的游離脂肪酸，引起血脂異常。血脂異常顯著增加了MS患者動脈粥樣硬化性心腦血管病的風險。

4.2 糖尿病 目前糖尿病促進和加重腦卒中的機制尚未完全闡明，可能有以下幾種原因：

①高血糖導致內皮損傷；②高血糖導致血乳酸蓄積；③高血糖破壞血腦屏障；④高血糖促進興奮性氨基酸堆積。MS組分中糖尿病是腦卒中的獨立危險因素。糖尿病主要改變內皮細胞功能，導致微血管和大血管動脈粥樣硬化，促進斑塊的不穩定；乳酸蓄積導致細胞內酸中毒，通過增高脂肪過氧化作用及產生自由基、破壞線粒體功能等加重或促進缺血性腦組織損傷；糖尿病可導致腦卒中，卒中后的高血糖又可導致血腦屏障破壞，引起腦水腫和缺血后出血性轉換；興奮性氨基酸在細胞外的堆積，可誘導鈣離子通道過度開放，引起線粒體損傷，導致神經元死亡。

4.3 高血壓 長期高胰島素血癥導致高血壓。高血壓是腦卒中最重要的和獨立的危險因素。在高血壓的機械應力影響下，顱內腦動脈內膜損傷引起脂質沉積，血漿中膽固醇和TG等與載脂蛋白結合形成脂蛋白，后者進入動脈壁中膜后引起平滑肌細胞增生、轉型、分泌，脂蛋白降解產物可刺激纖維組織增生，導致內膜損傷，使血小板易黏附和聚集，從而加速動脈粥樣硬化斑塊產生。長期高血壓可導致腦內小動脈或深穿支動脈壁纖維素樣壞死或脂質透明變性，小動脈瘤或微夾層動脈瘤形成。當血壓驟然升高時，血流自血管壁滲出或動脈瘤壁直接破裂形成腦出血。高血壓還可引起遠端血管痙攣，導致小血管缺氧、壞死及血栓形成、斑點狀出血及腦水腫。

4.4 高血脂 血漿HDL-C是膽固醇逆向轉運入肝降解排泄的載體，其濃度降低提示膽固醇清除障礙。血漿低密度脂蛋白(LDL)的含量升高是動脈粥樣硬化的重要危險因素，其引起的細胞功能紊亂和增生反應能夠促進動脈粥樣硬化形成。LDL的氧化修飾對動脈粥樣硬化的發生發展起著重要作用。氧化型LDL(OX-LDL)是致動脈粥樣硬化的主要因素。可抑制組織中巨噬細胞的遷移，使動脈粥樣硬化損傷處單核巨噬細胞增加，從而促進動脈粥樣硬化病變進行性發展。OX-LDL對內皮細胞具有細胞毒性，表現為直接或間接吸引循環單核細胞，使內皮細胞功能紊亂、凋亡和壞死。另外OX-LDL還有抑制LDL受體調節血脂的功能^[6]。脂蛋白在血漿中的濃度與動脈粥樣硬化的危險性呈正相關，因此被認為是動脈粥樣硬化的一個獨立遺傳危險因素。血TG升高是原發性腦出血的危險因素，載脂蛋白E在TG和膽固醇的轉運過程中起著重要作用。SudIow等^[7]的研究表明，載脂蛋白E的兩種基因表型分別與缺血性和出血性腦卒中相關。

4.5高尿酸血癥 尿酸在糖尿病高危人群中明顯升高，BMI、血壓、血糖等多種MS危險因素均與尿酸獨立相關。高胰島素血癥可使尿酸等陰離子及鈉鹽的重吸收增加，從而增加血尿酸水平。高尿酸血癥時尿酸鹽結晶沉積于動脈壁，可能損傷動脈內膜，引起或加重動脈粥樣硬化^[8]。

4.6 炎癥反應 炎癥反應可加速動脈粥樣硬化，使斑塊易破裂脫落。炎癥反應可促進血栓形成，引起急性閉塞，產生腦卒中。白介素(IL)-1、IL-6及腫瘤壞死因子a(TNF-a)是介導炎癥反應的重要細胞因子，IL-6可干擾胰島素與受體結合 。c反應蛋白是卒中后存活的一項獨立預測指標。

5 代謝綜合征的預防和治療

美國國家膽固醇教育計劃成年人治療組第3次指南(NCEP-ATPⅢ)強調治療性改善生活方式為MS治療的根本和首要措施。越來越多的科學證據表明，改變生活方式可以預防和延遲糖尿病及心腦血管事件的發生。代謝綜合征的治療性干預主要針對肥胖、胰島素抵抗以及糖尿病，同時考慮脂代謝紊亂。代謝綜合征是非常異質的情況，治療必須個體化，應針對每個個體的MS組成成分進行多環節聯合治療(包括非藥物治療和藥物治療)。

5.1非藥物治療 合理的飲食和運動可以減低胰島素抵抗，增強胰島素的敏感性，有效防止代謝綜合征的發展，肥胖患者應進行減體質治療，吸煙飲酒患者應戒煙酒。

5.2藥物治療 治療MS就是要積極處理MS的各個危險因素，使療效達標，才能最大限度的減少腦血管疾病的風險。①控制血糖：目前常應用雙胍類降糖藥(如二甲雙胍)和胰島素增敏劑噻唑烷二酮類藥物(如吡格列酮等)。二甲雙胍主要作用于肝臟和肌肉，減少肝臟葡萄糖的輸出和糖異生；吡格列酮主要增強骨骼肌和脂肪組織胰島素敏感性，可逆轉肥胖，使游離脂肪酸、腫瘤壞死因子水平和CRP水平下降，脂聯素水平升高，從而改善IR。改善IR是從病理生理上治療MS，從理論上來說可以全面控制MS的各種代謝紊亂，并防止MS導致的大血管病變；②降脂治療：宜選用羅蘇伐他汀(rosuvastatin)，已證實其療效優于同類藥物；③降壓治療：研究顯示降壓藥中血管緊張素受體拮抗劑替米沙坦與血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)依那普利具有同樣的降壓和改善血管重構的作用；④減輕炎性反應及凝溶異常：小劑量阿司匹林有抗血小板聚集作用，可減少心腦血管事件發生率；⑤肥胖：通過運動減肥，必要時可服用藥物；⑥MS和腦卒中的其他癥狀給予相應的治療。

參 考 文 獻

［1］ World Health Organization．Definition，diagnosis and classification ofdiabetes mellitus and its complications：report of a WHO consuhation．Part I．Diagnosis and classification of diabetes mellitus．Geneva：World Health Organization，1999.

［2］ 宋秀霞，紀立農．國際糖尿病聯盟代謝綜合征全球共識定義.中華糖尿病雜志，2005，13（13）：175.

［3］ j Meigs JB．AM J Manag Care，2002，8(Supl1)：$283.

［4］ Isomaa B，Aimgren P，Tuomi T，et al．Diabetes Care，2001，24：683.

［5］ 竇相峰，張紅葉，孫凱，等．中國漢族人代謝綜合征與腦卒中密切相關．中華醫學雜志，2004，84：539-542．

［6］ Zia E，Pessah-Rasmnssen H，Khan F，et al．Cerebrovasc Dis，2006，21：18.

［7］ Sudlow CD，Gonzalez NA，Kim J，et al．Stroke，2006，37：364.

［8］ Costa A，Iguala I，bedini J，et al．UriC acid concentration insubjects at risk of type 2 diabetes mellitus：relationsh ip tocomponents of the metaboli Csyndrome．Metabolism，2005，51(3)：372-375.