生物制品的現狀和發展前景

楊曉明

生物制品是以人、動物、微生物的器官、組織、細胞或代謝產物為原料，經過稀釋、重組或加工制成的，用于預防、治療和診斷疾病的產品。廣義的生物制品包括血液類、疫苗類、抗體類、細胞因子類制品。現代生物制品是隨著現代醫學、微生物學的產生而產生的。21世紀是生物世紀，生物制品是生物產業的核心部分，也是生物產業中既古老又新興的行業。隨著微生物學、免疫學、細胞生物學、分子生物學等新興學科的產生和發展，生物制品也迎來了快速發展的黃金時代。

1生物制品發展的成就

1.1產品品種增多

傳統的生物制品種類和品種都較少，只包括人血漿制品、動物血清類制品、疫苗類制品等。人血漿制品僅僅包括冰凍或凍干人血漿、人血白蛋白、人免疫球蛋白等。抗體類制品主要是動物血清產品，包括白喉抗毒素、破傷風抗毒素、肉毒抗毒素、狂犬病抗血清、氣性壞疽抗血清、炭疽抗血清等產品，大多為抗原免疫動物而產生的多克隆抗血清制備而成。疫苗類制品分為細菌性和病毒性兩大類。細菌性疫苗多為菌體疫苗，如炭疽病、鼠疫、百日咳、鉤端螺旋體病、傷寒、副傷寒、霍亂、布氏病疫苗等。病毒類疫苗多為人工傳代減毒的活疫苗，或全病毒滅活疫苗，如牛痘、脊髓灰質炎、麻疹、風疹、腮腺炎、黃熱病、狂犬病、流感疫苗等。基本沒有細胞因子類產品。

20世紀70年代以來，生物制品的品種有了大幅度的增加，出現了單克隆抗體、基因工程重組制品、細胞因子類制品、微生態制品等多種新型生物制品品種。疫苗類制品也有了許多新品種。特別是出現了細菌多糖類抗原的疫苗、核酸(DNA)為基礎的疫苗等。截至2008年，國際上已經批準的生物制品品種超過百種，我國批準的生物制品品種也達到幾十種(表1)。這些產品的問世和使用大大改善了人類的健康條件和生活質量。

1.2生產工藝改進

由于技術和設備等的發展，生物制品的生產工藝和質量控制手段有了根本的改變，由原來傳統的手工作坊式的操作，逐漸向自動化改變；生產規模由原來的小規模向大規模轉化；質量控制手段由傳統經驗型，向現代目標型轉化；生產設施和管理實現了由質量管理(QC)向質量保證(QA)的轉化，引入了ISO、GMP等現代化企業和現代生物制藥企業規范管理的理念。

就血液制品來說，大多數生產工藝從原來的硫酸銨沉淀法，改進為低溫乙醇法分離技術；分離方法由離心分離工藝，轉變為壓濾分離工藝；工藝中多采用管道化連接，減少了暴露機會；生產工藝中增加了加熱、低pH、膜過濾或有機溶劑(S/D)法等病毒滅活工藝，大大增加了血液制品的安全性。品種和規格也增加了許多，如狂犬病免疫球蛋白、乙肝免疫球蛋白、破傷風免疫球蛋白等特異性免疫球蛋白制品，還有纖維蛋白原、凝血酶等品種，使人血漿的綜合利用率有了提高。

疫苗的生產工藝和細菌、細胞的培養工藝有了顯著改進，細菌培養徹底擺脫了傳統的固體培養方式，絕大多數細菌的培養已經采用了發酵培養工藝。細胞培養也從傳統的轉瓶工藝，逐漸轉化成生物反應器培養工藝。隨著對細菌類疫苗有效抗原成分的分析和了解，疫苗抗原的純化工藝中使用了更多的先進工藝，采用精制技術和工藝，提取和純化有效抗原為疫苗組分，去除非抗原成分，減少疫苗的不良反應。如炭疽疫苗由減毒活疫苗轉變為純化的炭疽保護性抗原(Protective antigen，PA)為單一成分的疫苗；使用了近70年的百日咳、白喉、破傷風聯合疫苗(百白破聯合疫苗)中的百日咳疫苗是全菌體滅活疫苗，現在已經被純化的百日咳桿菌有效抗原成分，百日咳毒素(Pertussis toxin，PT)和絲狀血凝素(Filemantou hemagglutinogen，FHA)為組分的無細胞百日咳疫苗所代替，以此為基礎，發展了第二代百白破疫苗，即無細胞百白破疫苗(表2)。

1.3生產規模擴大

20世紀90年代以來，生物制品的生產規模逐漸由原來的小規模向大規模轉化。絕大部分細菌類產品的生產已經變更為發酵培養工藝，細菌培養規模也從原來的“升”級水平達到或超過了“噸”級水平。病毒性疫苗的細胞培養很多已經轉變成傳代細胞，傳代細胞的培養方式從轉瓶向生物反應器的轉化已經成為主流趨勢。特別是基因工程重組產品的哺乳動物細胞表達系統，其培養規模已經超過數十噸的規模(表3)。除了培養規模的擴大以外，有效抗原的純化工藝規模也大幅提高，以單一抗原組分為主要成分的細菌性疫苗的純化工藝中，應用了大容量離心機，制備規模的液相層析分離系統。在滅活病毒疫苗和血液制品生產、純化工藝中，使用了超濾系統、大型壓濾設備等。在生物制品終產品的分裝、凍干等工藝中，使用的分裝機的分裝速度，從過去的每小時3000～4000支，發展到現在的每小時3萬支以上。凍干機的凍干面積，從過去的幾平方米，擴大到現在的幾十平方米，批凍干瓶數從原來的幾萬支，擴大到現在的幾十萬支。上述這些關鍵設備的應用，大幅度提高了生物制品的生產規模。

1.4產品質量提高

過去幾十年來，生物制品的產品質量有了很大提高，主要表現在以下幾個方面：第一，我國全面實施了GMP(Good manufectufing proce)、批簽發和企業注冊標準等一系列旨在提高藥品質量管理水平的制度，使我國的藥品在質量上與國際標準接軌。第二。生物制品生產過程中的關鍵點，如發酵培養、生物反應器、層析純化、超濾、冷凍干燥等工藝關鍵點，采用了許多在線檢測儀器和設備，能夠在線檢測如pH、氧溶量、溫度、培養物濃度、蛋白含量、冷凍干燥參數等與產品質量相關的數據。第三，產品分裝機的分裝精度由過去的0.5 mL±(0.15～0.20)mL，提高到0.5 mL±0.005 mL。第四，在質量檢測手段方面，引入了各種現代科學技術發展的成果，如原子光譜技術、電子顯微技術、酶免疫技術、放射和熒光標記技術等，使得生物制品有效成分和非藥物殘留物質的質量控制和檢測更加精確、可靠。

1.5生物制品生產廠家和從業人員增加.經濟貢獻增大

我國第一個生物制品企業是北京生物制品研究所.建立于20世紀初，至今已經走過了90年的里程。之后建立了蘭州、大連等生物制品生產或研究機構，中華人民共和國成立前上海等地建立了一定數量的生物制品相關的實驗室和生產廠。中華人民共和國成立后，生物制品的生產和研究主要集中在衛生部和醫科院所屬北京、長春、成都、蘭州、上海、武漢和昆明等幾大生物制品研究所，以及獸用生物制品的研究和生產機構，生產品種和從業人員都很少。上世紀70年代以來，由于生物技術的發展.開展生物制品研究的機構增加，進人生物制品生產領域的企業大幅增加，從事生物制品行業的人員顯著增多。在美國以Amgen、Genentech、Genzyme、Biogen Idec等公司

為代表的新型生物制藥企業的出現和快速成長，已經改變了傳統制藥企業的版圖。這些公司的銷售收入排列在生物制藥公司前列，年銷售收入過百億美元。截至2008年，我國有300多家生物制藥企業，有疫苗生產企業大約35家，是全球疫苗生產企業最多的國家，其中涉足生物制藥產業的上市公司共近百家，但是銷售額過1億元的不多。大多為千萬元水平。上世紀90年代以來，全球生物藥品銷售額年均增長30％，我國生物制藥行業的年均增長率為25％～30％，遠遠高于GDP的增長率。

2生物制品發展的趨勢

生物制品領域的發展取得了顯著的成就，其發展趨勢隨著人源化單克隆抗體技術、藥物基因組學、人類基因組計劃等學科的發展和利用生物分子、細胞和遺傳學過程生產藥物和動植物變種等技術的發展，而有更加廣泛的發展前景。

2.1疫苗類制品的發展趨勢

盡管在過去的20年里，開發出了許多新疫苗，如輪狀病毒疫苗、人乳頭瘤病毒疫苗、B型流感嗜血桿菌疫苗、肺炎疫苗等等。但是，仍然有許多的疾病尚沒有疫苗預防，即便是已經開發出的新疫苗，其能夠提供的保護僅限于個別血清型的感染。如輪狀病毒疫苗不能保護所有血清型，人乳頭瘤病毒疫苗只能保護有限的幾個型別，23價肺炎疫苗對于上百種血清型的肺炎球菌來說，只能是部分而已，B型流感嗜血桿菌疫苗不能交叉保護A型的感染，流感疫苗所提供的保護總是不能覆蓋流感病毒的變異株。還有很多傳統的傳染病，尚沒有有效的疫苗可以預防，如瘧疾、血吸蟲等寄生蟲病、痢疾、登革熱、丙型肝炎、艾滋病、致病性大腸桿菌、霍亂、甲、乙型鏈球菌感染等以及近年發現的新感染性疾病，如冠狀病毒(SARS)、西尼羅病毒(表4)。

對現有疫苗免疫持久性的延長，免疫保護性的提高，也是疫苗研究領域所繼續要解決的問題，如狂犬病疫苗的免疫持久性問題。在感染性疾病的疫苗預防以外，非感染性疾病，如心血管病、腫瘤、糖尿病、自身免疫性疾病等的疫苗預防或治療也是一種新的發展方向。

抗體和細胞因子類產品，是將來生物制藥領域里最有發展前景的產品，特別是抗腫瘤方面的人源化單克隆抗體，特異性的細胞因子等更具有實際意義。表5列出的是我國近年來批準進行臨床研究的生物制品，代表了我國各類生物制品的發展趨勢。

2.2生物制品技術的發展趨勢

應用病毒重配技術或基因工程技術改造減毒活疫苗已越來越被關注。使用病毒載體將外源基因導入機體，使感染細胞內源性表達目的基因，進行正確的翻譯修飾后，刺激產生免疫反應。目前作為載體的病毒有腺病毒、痘病毒、VSV病毒等。以核酸為基礎的DNA疫苗，是以質粒DNA為載體，將編碼目的抗原的基因與質粒連接，轉化為真核細胞后，表達目的抗原，從而刺激集體產生抗體，這已經成為疫苗研究比較活躍的領域之一。其他進行研究的新型疫苗有佐劑疫苗、多肽疫苗、植物疫苗、氣霧型疫苗等。黏膜免疫具有易于重復接種，避免注射部位疼痛的特點。近年來，又發展了一種病毒樣顆粒的技術，即用桿狀病毒表達系統，如大腸桿菌表達系統表達外源蛋白，在基質蛋白等的存在下，表達的蛋白相互作用形成顆粒。其形狀成為顆粒，但沒有核酸部分，可以保持良好的抗原分子空間構象。

疫苗佐劑技術和疫苗投遞系統的研究也是目前研究的熱點之一，如采用具有強的T細胞受體結合或誘導表位的合成分子，能夠成倍地增強弱抗原的免疫原性，具有提升和改變免疫刺激類型的功能。其他改變抗原免疫類型和抗原性的方法還有多糖一蛋白結合技術，即將抗原性低的多糖等分子與大分子如蛋白等化學結合，從而誘導機體產生針對多糖抗原的細胞免疫應答。

總而言之，從未來生物制品研究的趨勢來看，疫苗、單克隆抗體、重組人體蛋白、基因治療、細胞因子等是研究與開發最為熱點的領域。這些領域的技術進展，以及生物制品的研究和開發成果，必將改善人類生活的質量，延長人類的壽命。同時，也會為生物制品行業帶來可觀的經濟收入，為社會和經濟的發展做出貢獻。