替米沙坦對原發性高血壓伴胰島素抵抗的影響

戴銘法

近年的分子生物學研究顯示，高血壓是一個多基因疾病，某些高血壓相關基因也是肥胖、糖、脂代謝紊亂和動脈粥樣病變的易感基因。高血壓是代謝綜合征(Metabolic Syn-drome，MS)的一個重要組成部分，胰島素抵抗(Insulin Resist-ance。IR)是高血壓發生發展的一個重要獨立危險因子，在代謝紊亂人群中高血壓罹患率極高。因此，在控制血壓的同時能改善患者代謝紊亂、糾正胰島素抵抗的藥物，對預防心腦血管事件的發生具有重要意義。血管緊張素Ⅱ受體抑制劑(ARB)是臨床上常用的抗高血壓藥物之一，在JNC7、ESC/ESH和中國高血壓指南中均將ARB確定為一線降壓藥。多項研究表明，ARB在控制血壓的同時可以改善患者胰島素抵抗狀態。本研究旨在探討替米沙坦(德國勃林格殷格翰公司產品)對原發性高血壓(EH)胰島素抵抗的影響。

1對象與方法

1.1對象

選擇2007年4月—2008年6月在本院心血管內科就診的輕中度高血壓患者64例(男38例，女26例)。均符合《2004年中國高血壓指南》原發性高血壓診斷標準，所有患者坐位血壓在(140～179)/(90～—109)mmHg(1mmHg=0.133kPa)之間。

要求患者受試前1年未接受任何減肥、調脂和降糖治療。并排除以下疾病史：繼發性高血壓、糖尿病、心肌病、心臟瓣膜病、心功能不全Ⅱ級或以上、腦出血或腦梗死、肝腎功能異常、遷延性肝炎、慢性肝炎。同時排除有用藥指征的異常脂蛋白血癥者、有替米沙坦或硝苯地平禁忌證者。所有患者試驗前簽訂知情同意書。正在接受抗高血壓藥物治療的受試者須停用降壓藥2周以上。患者隨機分為替米沙坦治療組(觀察組)32例(男19例，女13例)和硝苯地平控釋片(拜耳公司產品)組(對照組)32例(男19例，女13例)，療程8周。每組各有1例患者失訪(失訪率3.1％)，資料亦被剔除。觀察組和對照組的年齡、性別及治療前體質指數(BMI)、血壓間比較差異無統計學意義(P＜0.05)，見表1。

1.2血壓測量和給藥方法

所有患者均在開始受試當天的13:00—14:00，在門診室靜坐10min后，用標準水銀柱血壓計測坐位血壓，取Korotkoff第1音為收縮壓，第5音為舒張壓，連續測3次，每次間隔2min，取平均值。觀察組患者給予替米沙坦(商品名美卡素，每片80 mg)80 nag，每日1次；對照組給予硝苯地平控釋片(商品名拜新同，每片30 mg)30 mg，每日1次。1周后根據坐位谷值血壓進行劑量調整，如果坐位舒張壓在90 mmHg或收縮壓在140 mmHg以上，替米沙坦增加為160 mg，每日1次；硝苯地平控釋片增加為60 mg，每日1次，直至血壓達到良好控制。治療過程中每2周隨訪1次，隨訪時間為8:00—16:00。治療結束后最后1次隨訪在13:00—14:00，測坐位血壓。

1.3觀測指標

①身高和體重：受試者脫鞋、免冠，僅穿內衣測量。計算BMI。②空腹血糖(FBG)、空腹血清胰島素(FINS)：患者用藥前后分別空腹采血，并立即對血標本進行離心，分離血漿，采用葡萄糖氧化酶法測定FBG，放射免疫法測定FINS(北京北方生物技術研究所提供試劑盒)，計算胰島素敏感指數(Insulin Sensitivity Index，ISI)，ISI為FBG與FINS乘積的倒數，因該指數呈偏態分布，故取自然對數。

1.4統計方法

計量資料采用均值±標準差表示，兩組間比較采用成組設計的T檢驗，同組治療前后比較采用配對T檢驗，數據用SPSS 12.0統計軟件處理，以JP＜0.05為差異有統計學意義，P＜0.01為差異有非常顯著統計學意義。

2結果

觀察組有8例患者替米沙坦增加至160 mg，每日1次；對照組有7例硝苯地平控釋片增加至60 mg，每日1次。兩組在治療過程中均未出現嚴重不良反應。

2.1兩組收縮壓、舒張壓與BMI變化比較

兩組患者治療前后收縮壓和舒張壓比較差異有非常顯著統計學意義(P＜0.01)；治療前后BMI的變化無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

2.2兩組FBG、FINS和ISI比較

兩組患者FBG差異無統計學意義(P＞0.05)；FINS和ISI差異均有非常顯著統計學意義(P＜0.01)。觀察組患者FINS、ISI治療前后差異均有非常顯著統計學意義(P＜0.01)；FBG治療前后差異無統計學意義(P＞0.05)。對照組患者FBG、FINS、ISI治療前后差異均無統計學意義(P＞0.05)。見表3。

3討論

高血壓人群大多伴有其他多種代謝異常。國外進行的一項高血壓人群調查顯示，近1/3的高血壓患者伴有糖調節異常，研究人群中代謝綜合征患病率高達47.9％。陸俊茜等對上海市5 628例患者代謝綜合征及其相關疾病的流行病學調查結果表明，社區高血壓人群中僅15.37％患者表現為單純高血壓，近85％的高血壓患者均合并l項或1項以上代謝綜合征的組分。有近50％的高血壓患者患有代謝綜合征，其中19.88％的非糖尿病的高血壓患者已患有代謝綜合征。無論在單純高血壓組或高血壓伴其他代謝異常的各組，胰島素抵抗指數(Homeostasis Model Assessment-Insulin Resistance，HOMA-IR)均較無代謝異常組顯著增加，且HOMA-IR隨高血壓所伴隨的其他代謝異常組分的增加而進一步升高。

胰島素抵抗是指對內源性或外源性胰島素生物學反應的減低，機體代償性分泌過多的胰島素而產生高胰島素血癥，從而引起一系列異常的病理生理學改變，高血壓、糖尿病、脂代謝紊亂和心腦血管病等疾病的共同發病基礎是胰島素抵抗。胰島素抵抗是多種代謝疾病的共同發病基礎，因此也形成了以胰島素抵抗為靶點的多危險因素綜合防治的概念。高血壓是一種進行性的心血管系統綜合征，是由復雜病因造成心血管結構和功能的改變。高血壓治療目標是降壓達標以保護靶器官，所以高血壓的治療在控制血壓，改善血流動力學的同時，強調多危險因素的控制，保護靶器官，全面降低心、腦血管疾病的發生率和病死率。

替米沙坦是一種兼有部分PPARγ激動作用的ARB藥。PPARγ是核激素受體超家族中的一員，其主要功能是作為轉錄因子調控與碳水化合物、脂類代謝以及炎癥有關的多種基因的表達。PPARγ主要在脂肪組織表達，但也可在許多種細胞中發現，包括血管平滑肌細胞、內皮細胞和單核細胞。PPARγ激動劑除了能夠增強胰島素敏感性，還可改善動脈粥樣硬化的多種致病決定因子。替米沙坦在適當的濃度即可激動PPARγ。這一獨特作用在改善碳水化合物和脂代謝紊亂(常與高血壓相伴存并作為代謝綜合征、2型糖尿病或者兩者的一部分)，可能較其他的血管緊張素受體阻滯劑具有更大潛力。

本研究表明，對于控制血壓，替米沙坦(美卡素)和硝苯地平控釋片(拜新同)具有同樣的效果。對于患者代謝方面的影響，觀察組FINS、ISI與對照組比較差異均有非常顯著統計學意義。表明替米沙坦在有效控制血壓的同時，尚具有糾正患者代謝紊亂、改善胰島素抵抗的作用。對于患者BMI的影響，觀察組和對照組差異無統計學意義，可能是因為本項研究持續時間較短，尚不足以改變患者的BMI，若進行長期的臨床觀察，可能會得到替米沙坦降低原發性高血壓患者BMI的臨床證據。