GMP與思維科學

我國GMP是政府行政法規，思維科學是科學家錢學森創導的“研究思維活動規律和形式的科學”。兩者貌似無直接關聯，然而在GMP起草、審查、執行和研究過程中都離不開科學的思維。思維科學的植入，將會使我國GMP的修訂更趨合理、科學，有助于GMP在我國的深入實施。

1 科學思維就不能想當然

思維是社會的人所特有的反映形式，它的產生和發展都和社會實踐緊密地聯系在一起。思維是人所特有的認識能力，是人的意識掌握客觀事物的高級形式。思維在社會實踐的基礎上，對感性材料進行分析和綜合，通過概念、判斷、推理的形式，造成合乎邏輯的理論體系，反映客觀事物的本質屬性和運動規律。這就是思維科學的基本概念。

思維科學已廣泛應用于自然科學和社會科學的各個領域，成為啟迪新一代科學技術的人類科學思維的基石。我們也可將思維科學運用于新版GMP的起草過程，使制訂的標準更符合生產實踐?，F以非無菌藥品(包括相應的原料藥)的生產環境潔凈級別的修改為例，探討由科學思維所引發的理性思考。

我國GMP對非無菌藥品生產環境設置潔凈級別是有歷史原因的。經過20余年的GMP實踐，不少企業在硬件設施方面已具備了與發達國家接軌的基本條件，思想上也具備了接受GMP對非無菌藥品生產理念的認識基礎。早先為非無菌藥品設置潔凈級別的理由已不復存在?？茖W的思維來自于社會實踐基礎，因此有必要重新審視原有規定的合理性。

縱觀國外GMP，非無菌藥品生產環境都不設定潔凈級別，這不能簡單地理解為生產操作室不需要潔凈，只是對室外含塵空氣的凈化處理不刻意規定需要達到的級別。我國醫藥行業1982年出臺的《藥品生產管理規范(試行)》，為改變當時大部分企業生產環境不密閉的情況，參照國外藥廠經驗，要求非無菌藥品生產環境的空氣應經一次粗效、兩次中效過濾后送人，所達到的空氣潔凈度只要求＞10萬級，并不規定具體級別。至今美國的cGMP、歐盟的GMP指南，對非無菌藥品生產環境的潔凈級別都無官方要求，只強調“設施的設計應考慮最大限度地控制可能的微生物污染”。這就是非無菌藥品生產環境設置凈化空調系統的主要目的。天津大學在國內首創的細菌過濾效率測試臺，對各種濾材和各級過濾器的濾菌率進行了大量的實驗。數據表明：空氣過濾器的除菌效率，粗效過濾器為31.5％～81.6％，中效過濾器為50％～93.8％，亞高效過濾器為94.7％～100％。從理論上分析，對非無菌藥品生產環境無需使用高效空氣過濾器。事實上，空氣過濾只是用物理方法控制空氣中的微粒和微生物，并無殺滅微生物之功能；對于沉積在產品、設備、器具、操作臺、工作服和人體表面的微生物，應使用其他綜合方法進行消毒、滅菌。再者，非無菌藥品的給藥途徑不同于無菌藥品，控制非無菌藥品的微生物限值才是確保藥品質量的重點。這就是國外GMP強調非無菌藥品生產的微生物控制，不規定生產環境空氣潔凈度的原因。我國現行藥典附錄XⅢC“微生物限度檢查法”已規定了非無菌藥品的微生物限值標準(表1、表2)。新版GMP完全可以參照這個思路，對我國非無菌藥品的生產提出控制微生物、取消相應的潔凈級別的合理要求。

可是，起草人不但堅持要為非無菌藥品生產環境設置潔凈級別，而且還把級別從30萬級提升到10萬級。殊不知現行的30萬級正是從1992版GMP的10萬級修正過來的。如今改回去，只能理解為30萬級不可靠。起草人是否想過，如果這個結論成立，該對1998年至今10多年生產的非無菌藥品作如何評價?對非無菌藥品生產企業所取得的認證證書又該作如何解釋?如果證書沒有發錯，30萬級依然有效，那末，莫名其妙改地為10萬級，理由和證據何在?

思維科學要求我們在實踐的基礎上運用概念、判斷、推理，去反映客觀事物的本質屬性和運動規律，而不是關起門來想當然。起草人不顧生產實踐，執意認為一旦取消了潔凈級別，“國內企業就會敞開操作了”。這樣的擔心真是低估了國內企業對GMP的認知水平，難道我們奮斗了20余年的GMP成果全靠“潔凈級別”獨木支撐，一旦缺失就會前功盡棄。反而是有必要提醒起草人，實踐證明“空氣凈化”不是確保產品質量的萬能鑰匙，它在潔凈室及相關環境的污染控制方面具有明顯的局限性。再也不要想當然地認為，改造后的企業的凈化設施都留有余地，將30萬級改為10萬級花不了幾個錢。我們應該明白，該花的錢再多也得花，不該花的再少也不應花。事實是，即使換氣次數由10～12次／h增加到＞15次／h，企業將長期為之付出代價。盲目提高潔凈級別，只會浪費建設資金、增加生產成本和提高能源消耗，無論對國家、對企業、對節能和減排，都是不利的。

像這樣不符合生產實踐，想當然的條款，在新版GMP的兩次征求意見稿中并不是個別現象。

2 科學思維就不能脫離現實

新版GMP的兩次征求意見稿，把無菌藥品生產環境的級別貿然地改為A、B、C、D 4級標準，同樣引來人們的質疑。

1)1982年中國醫藥工業公司為行業自律制定了《藥品生產管理規范(試行)》。當時國際公認的無菌藥品生產環境控制，就是以美國為代表的100級+1萬級(簡稱為A+C)和世界衛生組織(WHO)推薦的A、B、C、D(簡稱為A+B)兩種模式，我們選擇了前者。之后我國GMP1988版、1992版和1998版都繼續沿用，至今已20余年。如今，新版GMP起草人突然要改為WHO模式，是現行模式出了問題，不能保證無菌藥品質量?還是新版GMP要套用歐盟GMP，就必須參照歐盟采用的WHO模式?

修改標準同樣離不開生產實踐。起草人必須提出足夠的證據，證明我國不能繼續使用現有模式的理由。企業和所有關心我國GMP的人們，對標準的制訂、修改的原因和由此引發的風險，應有知情權。現有標準并不影響我國藥品躋身國際市場，我國產品未能進入歐洲市場也并非主要因為沒有實施A+B；同樣，美國產品進入歐盟也沒有以采用A+B為前提。國內企業為拓展歐洲市場自愿采用歐盟標準，與全國一刀切地使用歐盟標準不應同日而語。沒有足夠的證據(接軌只是理由，不是證據)證明現行標準是影響我國無菌藥品生產質量的主要原因，就隨意否定國內使用了20余年的標準，這決不是科學的思維方式。

2)我國現行GMP確實存在不少問題。比如對藥品生產環境只提生產設施的設置，沒有強調它在生產、維護方面的管理要求，這就是現行GMP需要修改的重點。新版GMP完全可以在現有設施基礎上，增加操作環境微粒和微生物數的動態監測等管理要求，還可以參照美國FDA的檢查指南，要求企業在生產記錄上記錄生產狀態時單向流罩下的微粒數，以證實無菌藥品在100級保護下生產。何必非要改成A+B模式后才能強調動態監測?

3)A+C和A+B兩種模式在國際制藥行業同樣運行了幾十年，兩者之間并不存在標準的高低之分。A+B不是新標準，更不是新趨勢。兩種模式都把藥品開口工序的操作視為關鍵，都要求在100級單向流保護下，避免操作人員和操作環境的接觸，沒有本質區別。不同的只是對關鍵崗位的背景要求，各有各的說法，屬于可繼續研究、討論的學術問題，仁者見仁，智者見智，至今并無定論。只要加強管理、嚴格執行，兩種模式都能取得滿意的效果；反之，也都能產生質量問題。我國無菌藥品生產存在的問題主要是執行不嚴格、監管不到位，決不是標準的錯位。

無論A+B還是A+c，都只是控制無菌藥品生產不受污染的技術措施。檢查、考核無菌藥品生產過程和產品質量能否達到要求，并不以采用哪一種措施為標準，而是要看所用措施經過驗證的實際效果，設施只有嚴格按驗證后的SOP進行生產才能真正保證無菌藥品不受污染。

近年來，工業潔凈技術的發展趨勢是提倡采用限制接觸系統(RABS)，把操作人員和操作環境高度分隔，以確保關鍵崗位的凈化效果和降低裝置內單向流風速和背景的潔凈級別。這些研究不但有產品問世，而且已在無菌藥品生產中得到應用。

我國采用RABS技術尚不多見，但國家標準《醫藥工業潔凈廠房設計規范》已提出“局部空氣潔凈度100級的單向流裝置外緣宜設置圍簾，圍簾高度宜低于操作面”的要求，目的也是為了確保單向流罩下的100級凈化空氣免受人員和其它因素干擾。

事實證明，在接受“重點在于控制關鍵操作的微生物污染”的理念基礎上，我們可以采取多種措施，而不只在背景上做文章。

4)按征求意見稿要求：生產環境改為A+B模式，A級單向流速度為0.36～0.54m/s，目前單向流設施的送風量(0.25-0.30M/s)將大幅度增加。有必要指出，有關風速的建議是指南內容，規范中不應規定，因為實際風速應根據操作環境的生產、裝備、人員的發塵量調節。為使操作區背景達到B級，必須增設風口，現有的換氣次數也將成倍增加，像歐盟GMP指南所述的幾十次換氣，要實現靜態100級，無論是理論還是實踐上都是不可能的?？此坪唵蔚母膭樱瑓s意味著現有空調系統從空調箱開始都要重新改造，有的還會涉及工藝布局，甚至報廢重來。我國現有粉針劑生產單位385家、凍干劑生產單位491家，大部分企業(遠不是起草說明中說的只有300家)又將面臨重新改造。現實的情況是這些企業為接受GMP認證，剛完成一輪傷筋動骨的改造，如今前賬未清，又要再次投入。然而，如此無休止的改造是否真的能提升產品質量，是否有風險評估作保證?如果僅僅是換個模式，這樣的決策是否應該慎之又慎?

從對事物本質、整體反映上研究思維才是辨證思維學，脫離現實的思維最終將被現實證實是行不通的?，F在不是我國GMP剛剛起步的1982年或者1988年，我們可以自由選擇A+B模式。在運行了20多年后的今天舊事重提，問題就不那么簡單了。這難道不值得我們深思嗎?

3 結語

科學思維是一種建立在事實和邏輯基礎上的理性思考。科學思維的基本要素，即尊重事實和遵循邏輯?？茖W思維的培養和實踐，要經歷問題的調查、事實的驗證和理性的思考等三個關鍵性步驟。

新版GMP的起草歷時4年，做了不少調查研究，也聽取了不少意見。從目前的征求意見稿看來，調查面還可以再廣一些、深一些，尤其需要研究我國推行GMP的前因后果、歷版GMP的演變過程、GMP認證的典型問題、國內中小醫藥企業的實際困難等情況；在聽取意見方面更應集思廣益，要善于聽取來自不同層面、不同專業、不同觀點的意見。作為代表國家水平的GMP，征求意見稿無論從起草思路、文件定位、條款內容、文字編撰等方面依然十分粗糙，不夠嚴謹，還存在著相當令人不安、值得斟酌的地方。