心律失常治療新藥屈奈達隆及其市場潛力

2009年7月，Sanofi-Aventis公司發現和開發的一個抗心律失常新藥屈奈達隆(dronedarone/Muhaq)獲得美國FDA批準，用于降低心房纖維性顫動(AF)或心房撲動(AFL)患者的心血管原因住院風險。本文概要介紹該新藥的開發背景、研究數據、臨床地位和市場潛力。

1 AF

AF是需住院治療的最常見心律失常類型，對患者有從輕度癥狀(如在運動時喘不過氣來)至潛在致死性后果如中風等程度不等的廣泛不良影響。

AF患者的中風風險和心律失常相關癥狀能自接受抗凝血藥物治療及使用β-腎上腺受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑控制心率而得到有效的降低和減少。此外，對大多數AF患者來說，恢復和維持竇性節律是重要治療目標之一，不過，盡管目前已有一些藥物能夠幫助患者達到這一目標，但卻存在療效有限和(或)嚴重副反應、包括會危及生命的致室性心律失常作用和非心臟毒性的重要缺陷。

2 開發背景

胺碘酮(amiodarone)是現最常用于恢復和維持AF患者竇性節律的藥物，其治療作用源自廣泛藥理學效應，包括阻滯鈉、鈣和鉀離子通道活性。遺憾的是，雖然胺碘酮是一強力抗心律失常藥物，但卻可能引起肺、肝、皮膚、眼、神經系統和甲狀腺等嚴重全身副反應。屈奈達隆屬胺碘酮衍生物，它正是為克服胺碘酮的這些局限而被研究發現和開發上市的。

與胺碘酮相比，屈奈達隆的化學結構中不含有碘，敞對甲狀腺沒有影響，同時加入了一個甲磺酰基，以降低親脂性而縮短半衰期和減少組織蓄積。屈奈達隆的電藥理學性質類于胺碘酮，各種動物模型研究均顯示其具有強力的抗心律失常活性。

3 研究數據

屈奈達隆為片劑，以每日2次、每次口服400 mg方案用藥。屈奈達隆治療AF和(或)AFL的療效和安全性已在一些臨床研究中得到嚴格評價。其中在兩項關鍵性的雙盲、隨機、安慰劑對照試驗中，合計人選了1 237例既往有AF或AFL發作史、但現處于竇性節律的患者，他們除繼續服用常規心血管疾病治療藥物外，還在門診環境下被分別指定接受屈奈達隆(828例)或安慰劑(409例)的治療。

受試者被隨訪12個月；研究終點是至首次AF或AFL復發的時間。對這兩項試驗及其它研究數據的合并分析顯示，屈奈達隆能夠延緩至首次AF或AFL復發的時間，減少研究期內約25％的首次AF或AFL復發風險，與安慰劑組復發率的絕對差為一11％。

屈奈達隆也已在4 628例具其它死亡風險因子(如高血壓、糖尿病或既往中風史)的陣發性或持續性AF或AFL患者中完成了一項雙肓、隨機、安慰劑對照臨床試驗。在該試驗中，患者除接受常規藥物外，還分別服用屈奈達隆(2 301例)或安慰劑(2 327例)治療30個月；主要終點是因心血管原因首次住院或任何原因的死亡。結果發現，屈奈達隆和安慰劑兩組達到主要終點的患者比例分別為約32％和39％，而此差異主要是由屈奈達隆減少心血管原因住院、特別是AF相關住院率所產生的。

在上述各試驗中，屈奈達隆治療組的甲狀腺和肺相關副反應的發生率與安慰劑組間沒有顯著差異。

屈奈達隆也曾在近期因心力衰竭癥狀惡化和嚴重左心室收縮期功能障礙而住院、且伴或不伴有AF患者中進行過一項隨機、安慰劑對照臨床試驗。該試驗計劃包括1 000多例受試者，但因發現屈奈達隆組的死亡率過高，所以在人選627例患者后被提前終止。相關分析揭示，主要死亡原因是心力衰竭惡化。據此，屈奈達隆的藥品標簽中含有如下警示：屈奈達隆禁用于紐約心臟學會(NYHA)功能分類為Ⅳ類的心力衰竭或雖屬NYHA功能分類Ⅱ～Ⅲ類心力衰竭、但近期有需住院或轉診至心力衰竭專科門診的代償失調史的患者。

主要依據上述研究數據，屈奈達隆已獲得美國FDA批準，用于減少陣發性或持續性AF或AFL及具近期AF或AFL發作史且存在相關心血管風險因子(即年齡＞70歲、高血壓、糖尿病、既往腦血管事件、左心房直徑≥50 mm或左心室射血分數≤40％)、但處于竇性節律或將進行電復律患者的心血管原因住院風險。

4 臨床地位

現有抗心律失常藥物存在兩大局限，即缺乏適當療效及存在致心律失常作用和(或)非心臟并發癥的實質性風險。因此，臨床對能有效維持AF患者竇性節律和可安全地用于廣泛AF人群、包括具器質性心臟病患者的藥物有著客觀和迫切的實際需求。

解決上述需求的策略有兩種，其中之一是找到能更大程度地作用于心房(治療靶的)和較少影響心室(與阻滯延遲整流鉀電流藥物的致心律失常作用和引起尖端扭轉型心律失常有關)的新型抗心律失常藥物。目前臨床正在開發一些具有優先影響心房靶的(如乙酰膽堿激活的鉀電流、超迅速延遲整流鉀電流和瞬間外向鉀電流)的新藥，而伐那卡蘭(vernakalant)處在這類藥物開發的最前沿，且現已獲美國FDA的可批準函。有關研究結果顯示，伐那卡蘭具有適度、但卻顯著的迅速終止新近AF發作的療效。

第二種策略是修飾胺碘酮的化學結構以降低其毒性，而屈奈達隆正是循此策略開發成功的第一個胺碘酮衍生物。與胺碘酮一樣，屈奈達隆也擁有許多能致產生抗心律失常作用的藥理學性質，但似沒有致心律失常作用的嚴重副反應。屈奈達隆在維持竇性節律方面的療效不如胺碘酮，但其已被證實具有降低全原因死亡率和心血管原因住院率這一復合終點的獨特益處。二次分析結果還顯示，屈奈達隆對NYHA功能分類為Ⅲ類的心力衰竭及左心室射血分數≤35％的患者安全并能降低他們的死亡率。不過，前面已經提及，屈奈達隆禁用于NYHA功能分類為Ⅳ類的心力衰竭或具近期心力衰竭惡化史的Ⅱ、Ⅲ類心力衰竭患者。屈奈達隆不僅是十數年來美國FDA批準用于AF患者的第一個抗心律失常新藥，而且具有減少心血管原因住院風險的獨特適應證。此外，屈奈達隆對伴有冠狀動脈疾病和器質性心臟病患者安全，其心率減緩性質亦可能對AF復發者有益。

不管AF患者是否在服用心率或節律控制藥物，只要其存在中風風險因子(如高血壓史等)，就應接受抗凝血藥物、通常為華法林(warfarin)的治療。遺憾的是，可能與耐受性有關，事實上有高達50％的此類患者沒有接受抗凝血藥物治療。目前臨床正在開發一些旨在用于AF患者的新型抗凝血藥物，其中口服直接凝血酶抑制劑達比加曲(dabigatran)處在這些藥物開發的最前沿，并已在近期公布的一項隨機試驗中顯示有效。另外，雖然至今沒有抗心律失常藥物顯示能夠減少AF患者的中風風險(故可能不再需要使用華法林)，但對一項屈奈達隆試驗的亞組研究結果卻發現，屈奈達隆可以減少34％的中風發生率，且此作用與患者的基礎風險因子及是否在服用抗凝血藥物無關。若該發現能為日后進行的前瞻性研究所確認，則屈奈達隆將擁有又一重要治療益處。

5 市場潛力

AF的流行率隨人口老化而提高，預計到2015年，美國的AF患者數將增至560萬人，年總治療成本超過66.5億美元。全球抗心律失常藥物市場在截至2009年3月的12個月內約價值14.5億美元，年增長率為3％。胺碘酮雖已通用名藥化，但現仍主導著抗心律失常藥物市場，世界年總銷售額達4.29億美元，占該市場30％的份額。普羅帕酮(propafenone)和氟卡尼(flecanide)也已通用名藥化，在全球抗心律失常藥物市場中分別占19％和18％的份額。

最近，Sanofi-Aventis公司開發的一個胺碘酮衍生物屈奈達隆已在美國獲準上市。由于ATHENA試驗等證實。屈奈達隆治療AF能夠提供獨特的預后益處(即減少心血管原因住院風險)，同時安全且不需劑量滴定，故有替代現有AF治療藥物的潛力。考慮到近期抗心律失常藥物開發管線中沒有直接競爭者，而Sanofi-Aventis公司在抗血栓形成和心臟病領域又具有豐富和很強的營銷經驗和能力，所以有關分析家們預測，屈奈達隆有望在2015年即達到14億歐元的年銷售規模。