急性冠脈綜合征患者血清基質金屬蛋白酶與CTnI關系探討

[摘要]目的觀察基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、超敏C-反應蛋白(hs-CRP)、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)在急性冠脈綜合征(ACS)患者血清中的變化，探討MMP-9對ACS危險分層的價值。方法測定ACS、穩定型心絞痛(SAP)及健康成人MMP-9、hs-CRP、cTnI水平，檢測其與傳統用于ACS危險分層的hs-CRP、cTnI的相關性。結果MMP-9濃度、hs-CRP濃度、 cTnI濃度，ACS組顯著高于SAP組。ACS和SAP患者血清MMP-9與hs-CRP濃度呈正相關。ACS組患者血清MMP-9與CTnI水平呈正相關。結論 MMP-9是較CTnI更敏感的ACS危險分層的指標。

[關鍵詞] 急性冠脈綜合征; 基質金屬蛋白酶-9; 肌鈣蛋白I

[中圖分類號] R541.4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701(2010)03-32-02

急性冠脈綜合征(ACS)是以不穩定型心絞痛(UA)、急性心肌梗死(AMI)及猝死為臨床表現的嚴重冠心病類型。ACS的病理生理基礎是由于冠狀動脈內粥樣斑塊破裂、表面破損或出現裂紋，繼而出血和血栓形成，引起冠狀動脈不完全或完全阻塞所致。基質金屬蛋白酶(matrix metalloprote MMPs)是細胞外基質(extra cellar matrix，ECM)降解所必需的鋅離子依賴性的內源性蛋白酶家族，是ECM的主要生理性調節物質，在基質成分合成和降解的過程中起著重要的作用。Etoh[1]在豬心梗模型的研究中發現，結扎冠狀動脈左前降支10min后.在缺血心肌間質中MMP-9的活性增高。且持續上升至心肌梗死后1h，表明AMI后的早期階段在心肌間質中就有MMPs的釋放和激活。本文觀察了基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)在急性冠狀動脈綜合征(ACS)的變化，旨在探討MMP-9作為血清學標志物對ACS近期危險分層的價值。

1 對象與方法

1.1 對象

ACS組患者60例，其中不穩定型心絞痛(UA)47例、急性心肌梗死(AMI)13例。選自2005年9月~2006年9月在我院血管內科住院患者。AMI患者均為入院后查CTnI證實為急性非ST段抬高心梗的患者。UA診斷符合2000年中華醫學會心血管病學分會制定的診斷標準，其中12例行冠狀動脈造影證實。穩定型心絞痛(SAP)組30例選自2005年9月~2006年9月在我院心血管內科門診就診患者。健康對照組30例均為我院同期成人體檢者，無心血管病史，經體格檢查及實驗室檢查、心電圖、胸片、心臟超聲檢查健康，與實驗組性別、年齡、社會背景相匹配的人群，自愿參與研究。排除標準:炎癥、腫瘤、應用抗凝或消炎藥物者、腎功能不全、肝纖維化，感染或腫瘤，近期重大外傷、手術，腦血管和周圍血管病，自身免疫性疾病，嚴重的全身其他系統疾病，心肌炎或心力衰竭。所有入選者近3個月未服用過他汀類藥物(表1)。

1.2 方法

入選病例入院后全面詢問病史、體檢檢查、作12導聯常規心電圖，一般臨床化驗:肝功能、腎功能、血糖、CK、CK-MB、血脂分析等檢查，每次胸痛發作均作心電圖檢查，部分患者做動態心電圖(Holter)或冠狀動脈造影(CAG)檢查。診斷明確者入院后即抽取靜脈血2mL，4℃ 3000r/min離心后，將血清置于-70℃低溫冰箱待用。治療給予吸氧，硝酸甘油、阿司匹林、ACEI、β-受體阻滯劑、他汀類調脂藥，皮下注射低分子肝素等治療。以上處理均不依檢測結果而定。隨診期間兩組治療用藥均有可比性，出現下列情況為陽性事件，作為判斷終點:急性心肌梗死(AMI)、心臟性猝死(心臟癥狀出現后1h內死亡)、需要血管化治療、頑固性心絞痛(指在充分應用硝酸酯類、血小板抑制劑、ACEI、β-受體阻滯劑、他汀類藥物等情況下每天仍有心絞痛發作者)。

1.3 血液指標的測定

血清MMP-9檢測:采用酶聯免疫吸附法(ELISA)，試劑盒購自上海西唐科技公司，測定儀器為酶標儀。肌鈣蛋白I檢測:應用ACCESS全自動微粒子化學發光免疫系統以夾心法測定，試劑盒由美國Beck-man Coulter公司提供。

1.4 統計學處理方法

計量資料以均數士標準差(χ±s)表示，采用SPSS 13.0軟件包進行統計學分析，組間比較用t檢驗或配對t檢驗，以α=0.05為檢驗水準。

2 結果

2.1 3組患者血清MMP-9、hsCRP、CTnI濃度比較

見表2。MMP-9濃度:ACS組顯著高于SAP組及正常對照組(t=26.88、31.84，P<0.01); SAP組顯著高于正常對照組(t=8.99，P<0.01);hs-CRP濃度:ACS組顯著高于SAP組(t=5.5，P<0.01); SAP組與正常對照組相比差異無顯著性(t=0.62，P>0.05);cTnI濃度:ACS組高于SAP組(t=22.16，P<0.01)。SAP組與正常對照組相比差異無顯著性(t=0.93，P>0.05)。

2.2 相關性分析

ACS組患者血清MMP-9與CTnI水平呈正相關(t=4.05，P<0.01)。ACS組患者血清MMP-9與hsCRP水平呈正相關(t=3.17，P<0.01)。

3 討論

MMP-9是降解IV型膠原的最主要成員之一，其底物包括變性的I型膠原(凝膠)、天然IV、V、VII、X和XI型膠原、纖維蛋白原、玻璃粘連蛋白及內功素(entactin)，一種橋連層黏蛋白和IV型膠原的分子。MMP-9的蛋白組成從N端到C端主要包括信號肽序列、前肽序列、催化域、鋅離子結合位點、纖維粘連蛋白樣功能域(可結合明膠)和V型膠原樣功能域(提供多種低聚糖結合位點)。與其它MMPs家族成員相比，V型膠原樣功能域為MMP-9所特有。在病理情況下潛在型MMP-9被激活，其表達上調，參與多種心血管疾病的發生發展過程，如動脈粥樣硬化斑塊的形成、破裂，缺血再灌注損傷、心肌梗死后心室重構、充血性心力衰竭進展、瓣膜性心臟病、心房顫動(房顫)、動脈瘤形成等。

近年來MMP-9與冠心病發生發展的關系受到很多關注。內皮細胞及巨噬細胞激活在動脈粥樣硬化形成及粥樣硬化斑塊損傷中起著重要的作用，可加速冠心病的進程。對于血清炎癥標志物是否與冠心病的進程有關，Zouridakis等[2]對124例穩定心絞痛患者的研究顯示，MMP-9是冠狀動脈病變進展的獨立預測因子。對于MMP-9基因啟動子多態現象的研究顯示其1562位C-T基因多態現象影響轉錄導致啟動子的低活性型(C/C)與高活性型(C/T，T/T)，Pollanen等[3]通過276例尸檢冠狀動脈標本的研究顯示，冠狀動脈復雜病變區域的面積與MMP-9啟動子基因型有關，在年齡≥53歲的患者中，高啟動子活性的基因型其復雜病變面積較低活性型大。在調整了年齡、體重指數、高血壓、糖尿病、吸煙狀況后，MMP-9啟動子基因型成為復雜病變面積的獨立預測因素。這些數據顯示，MMP-9對粥樣硬化病變發展過程的影響可通過改變其基因型而改變。Blankenberg等[4]的研究顯示，MMP-9/R279Q基因多態現象與穩定型心絞痛患者心血管事件的發生相關，血漿MMP-9可以作為冠心病患者發生心血管病死亡的預測因子。Fiotti等[5]通過對ACS和SA患者行PCI治療時利用遠端保護裝置收集的斑塊組織中的明膠酶(MMP-2、MMP-9)進行了檢測，結果顯示，ACS患者中明膠酶含量明顯高于SA患者，說明MMPs活性增高是斑塊不穩定性的生化基礎。研究還發現在不穩定斑塊，特別是MMP-9同樣作為ACS危險性的預測因子，與hsCRP的符合度高，敏感性高，在難治性穩定性心絞痛的患者中就有所升高。但受其它心臟情況，如房顫、心衰、左室重構等影響，特異性較CTnI差。而且MMP-9在急性胸痛后升高的時間窗、統一的檢測方法、正常值范圍都有待進一步研究。

[參考文獻]

[1] Etoh T，Joffs C，Deschamps AI，et al. Myocardial and interstitial matrix metallo protein ase activity after acute myocardjal infarction in pigs[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol，2001，281(3):987-994.

[2] Zouridakis E，Avanzas P，Arroyo-Espliguero R，et al. Markers of inflammation and rapid coronary artery disease progression in patients with stable angina pectoris[J]. Circulation，2004，110(13):1747-1753.

[3] Pollanen PJ，Karhunen PJ，Mikkelsson J，et al. Coronary artery complicated lesion area is related to functional polymorphism of matrix metallopro- teinase 9 gene:an autopsy study[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2001， 21(9):1446-1450.

[4] Blankenberg S，Rupprecht HJ，Poirier O，et al. Plasma concentrations and genetic variation of matix metalloproteinase 9 and prognosis of patients with cardiovascular disease[J]. Circulation，2003，107(12):1579-1585.

[5] Fiotti N，Altamura N，Orlndo C，et al. Metalloproteinases 2、9 and TIMP-1 expression in stable and unstale coronary plaques undergoing PCI[J]. Int J Cardiol，2008，127(3):350-357.

(收稿日期:2009-10-21)