宮頸上皮內瘤變的臨床研究進展

【關鍵詞】 宮頸上皮內瘤變;人乳頭瘤病毒;輔助診斷;治療方法

文章編號:1003-1383(2010)04-0489-03 中圖分類號:R 737.33 文獻標識碼:A

doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2010.04.062

宮頸上皮內瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)是與宮頸浸潤癌密切相關的一組癌前病變，它反映宮頸癌發生發展中的連續過程，包括CINⅠ～Ⅲ級及原位癌。CIN是育齡期婦女最常見的疾病之一，具有兩種不同結局，一是病變自然消退，很少發展為浸潤癌;二是病變具有癌變潛能，可能發展為浸潤癌。大約1/3未經治療的高度病變可以在10年內發展成為癌;而大約70%的低度病變將自動逆轉或維持不變。隨著CIN病變發展的高危因素增加和宮頸癌篩查的推廣和開展，臨床上CIN日益增多，近年來發病呈年輕化趨勢，其診治顯得非常重要。

遵從循證醫學的原則，在制定處理方案之前，病理學結果是處理的依據。處理方法主要有隨訪觀察、破壞性治療和切除性治療。在選擇處理方法時需要綜合考慮，子宮切除術是根治性治療，由于其合并癥及導致失去生育功能，不應作為首選治療方法。破壞性治療或切除性治療只是處理的一個環節，治療后仍不排除病變復發、持續甚至進展為浸潤癌可能。宮頸癌前病變的早期篩查和合理干預是預防宮頸癌的重要環節[1]。現就CIN的臨床研究進展綜述如下。

宮頸上皮內瘤變相關危險因素的探討

近年來的國內外大量研究證實，人乳頭瘤病毒(HPV)尤其高危型HPV感染是CIN和宮頸癌的最重要致病因素。楊斌等[2]報道，在99.8%的宮頸癌患者中可發現HPV感染，HPV在CIN組織中的表達為64.4%～90.9%。根據HPV與宮頸癌的關系，將HPV基因型分為低危型、中間型和高危型，其中低危型12種(6、11、40、42、43、44、54、61、70、72、81和CP6108);中間型3種(26、53和66);高危型15種(16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73和82)。有資料顯示，多數病例高危型HPV感染是一過性的，80%受感染人群體內病毒約6～8個月被清除，16%HPV感染病毒也能在3年內被清除，只有約4%的病人持續存在的HPV病毒與宮頸CIN的發生、發展有關。朱亞莎等[3]報道，高危型HPV在CINⅠ、CINⅡ和CINⅢ中的檢出率分別是89.06%、93.10%和98.34%，研究顯示，隨著CIN病變程度的加重，HPV感染的陽性率升高。因此HPV檢測可作為宮頸癌篩查的可靠手段[4]。

至于其他危險因素，流行病學調查發現CIN與吸煙、性活躍、初次性交年齡過小(<16歲)、男方或女方多個性伴侶、性傳播疾病、口服避孕藥、經濟狀況低下、免疫抑制相關。

宮頸上皮內瘤變的輔助診斷方法

由于CIN患者一般多無明顯臨床癥狀，目前需借助多種輔助診斷方法的聯合使用，最后確診有賴于活組織病理學檢查。

宮頸脫落細胞學檢查為最簡單的CIN輔助檢查方法，可發現早期病變，但有一定的漏診率及誤診率，炎癥也可導致宮頸鱗狀上皮不典型改變，應抗感染治療3～6個月后重復檢查。包括常規的宮頸細胞刮片檢查、計算機輔助細胞學檢查(CCT)和薄層制片細胞學檢查(TCT)。50多年來，巴氏涂片細胞學篩查宮頸癌，已使宮頸癌死亡率明顯降低，但因它的假陰性率高，我國現已廣泛推行2001年TBS分級系統進行細胞學診斷及應用液基薄層細胞學技術進行宮頸病變的診斷及宮頸癌的篩查。TCT用特制的頸管刷使取材更深入，易于取得更多陽性細胞，不增加患者的痛苦，又減少假陰性發生率;將標本取出后立即放入細胞保存液中，避免了巴氏涂片過程中遺留在取材器上的細胞隨取材器一起被拋棄和細胞過度干燥;制片過程中將標本的黏液、血液或炎細胞與上皮細胞分離，制成均勻的薄層涂片，易于發現異常細胞，大大提高了診斷檢測宮頸癌前病變的敏感性和準確性。我院對細胞學篩查陽性的128例患者進行陰道鏡檢查及鏡下活組織病理檢查，結果顯示TCT檢查與陰道鏡下宮頸組織活檢結果符合率高，認為TCT檢查可作為宮頸疾病篩查的有效方法[5]。由于細胞學診斷易受主觀因素影響，診斷水平參差不齊，存在一定的假陰性與假陽性，因此對宮頸細胞學的結果異常者，應在陰道鏡下宮頸組織活檢確診。

陰道鏡是一種備有強力光源的內窺鏡，是早期診斷宮頸癌及癌前病變的重要輔助方法之一，當臨床可疑或細胞學檢查異常時建議進行陰道鏡檢查。由于陰道鏡可以將病灶放大10～40倍，可以觀察宮頸表皮肉眼看不到的輕微病變，再輔助醋酸及碘試驗后，分辨出良性的、癌前期的或惡性的子宮頸細胞變化，同時又可在陰道鏡定位下活檢，提高活檢診斷的準確率。文獻報道陰道鏡檢查對CIN的診斷準確性接近80%[6]。但陰道鏡檢查有一定局限性，陰道鏡看不到宮頸管內的病變及間質有無浸潤。陰道鏡下多點活檢對宮頸浸潤癌漏診率平均為2%，最高可達到8.9%[7]。所以對陰道鏡檢查不滿意圖像應進行宮頸管搔刮術(ECC)或子宮頸電環切除術(LEEP)評估宮頸管內的病變[8]，以提高診斷的敏感性，降低漏診率。

宮頸組織病理學診斷主要有宮頸活檢術和宮頸錐切術。宮頸活檢術是確診宮頸癌及癌前病變的最可靠方法。任何肉眼可見病灶均應作單點或多點活檢。若無明顯病變，可選擇在宮頸轉化區3、6、9、12點處活檢，或在碘試驗不染色區取材，或在陰道鏡下取材以提高確診率。取活檢時應注意:潰瘍的活檢必須包括毗鄰潰瘍周邊的異常上皮;取活檢的數量取決于病變面積的大小和嚴重程度;當懷疑浸潤癌時，活檢應更深些。宮頸錐切術包括傳統的宮頸冷刀錐切術(CKC)和近年來流行的LEEP。在臨床實際工作中，不可避免遇到陰道鏡下多點活檢與宮頸錐切術病理診斷不相符的情況。楊麗華[9]回顧分析了經宮頸細胞學檢查、陰道鏡下多點活檢后病理診斷CINⅡ～Ⅲ級63例患者，行LEEP術后標本與陰道鏡下多點活檢的病理結果總符合為65.07%，其中LEEP術后的標本中發現9例為早期浸潤癌，說明術前活檢取材有遺漏或者深度不夠。盡管如此，宮頸錐切術用于診斷要掌握好指征，不可濫用。對于細胞學結果為ASCH、HSIL且陰道鏡檢查結果不滿意的非妊娠者，可行宮頸錐切術用于診斷。這種診斷與治療同步完成的醫療模式，是當今國內外診治高級別CIN的最常用的方法之一[10]。

宮頸上皮內瘤變的臨床治療

物理治療(包括冷凍、激光、微波等方法)，主要用于病變小、級別低的CIN，組織病理明確診斷無癌細胞存在者，但對宮頸管病變范圍擴展到外口的邊緣或宮頸病變寬度>25mm者不宜使用。其共同缺點是不能保留組織標本，易漏診級別高的CIN，甚至宮頸早期浸潤癌。呂衛國等[11]對20例陰道鏡下宮頸活檢診斷CINⅠ患者短期內行LEEP術，結果7例為CINⅡ、CINⅢ，占35%。認為CINⅠ組織學診斷常受到組織病理學和陰道鏡檢查的影響。

故所有的CINⅡ和CINⅢ均需要手術治療。

近年來手術治療多用宮頸環行電切術(LEEP)，因其對組織的熱損傷小，不影響病理組織學的診斷，越來越廣泛應用于CIN治療。與CKC相比，LEEP具有操作簡單，無需麻醉，手術時間短，術中、術后出血少，感染少，恢復快，同時治療費用低，不需住院，減輕患者經濟負擔及痛苦等優點。劉亞濱等[12]報道LEEP治療CIN治愈率為94%～96%，一次LEEP術后CIN復發率為4%～6%。我院對60例CINⅡ、Ⅲ級患者行LEEP術，結果顯示LEEP治療CIN總的治愈率為95%，被認為是治療CIN的安全有效方法[13]。其適應證是:①陰道鏡和活檢證實的CINⅠ級呈持續狀態，無隨診條件者;②CINⅠ級伴高危型HPV感染者;③CINⅡ、CINⅢ級患者，但不包括原位癌。根據病變性質和范圍選擇不同型號的環形電極及錐形電極切除，范圍包括病灶及病變外緣0.3～0.5 cm，深度2.0～2.5 cm(不超過宮頸內口)，具體結合病人年齡、是否絕經、宮頸病變深度及有無生育要求。趙愛華等[14]對453例行保守治療的CIN患者進行隨訪，結果發現行LEEP治療患者的妊娠率為96.85%，CKC為87.73%，激光錐切為93.25%，與正常育齡婦女相比無明顯差異。Althuisius等[15]研究結果表明，LEEP并不增加隨后妊娠的早產率、剖宮產率和低出生體重兒率。由于LEEP保留生育功能，所以更適合于年青患者。

傳統的冷刀錐切(CKC)用于治療CIN已有100多年歷史，是診斷與治療宮頸病變的經典方法。但其切除病變損傷大，手術時間長，術中出血多，加之住院時間長、費用高等缺點，給患者帶來諸多不利，因此在CIN治療中的地位日益降低。對于CINⅢ級患者，年輕要求生育的原位癌，多選擇冷刀錐切[16]。選擇宮頸碘不著色區外0.5 cm做環形切口，一般錐形底寬2cm～3 cm，錐高2cm～2.5 cm左右(不超過子宮頸內口)。有研究發現，CKC治療原位癌復發率僅為6%，而LEEP術復發率卻高達29%[17]。對于CKC術后對分娩是否有影響，Klaritsch等[18]報道CIN患者CKC術后妊娠早產、胎膜早破、陰道分娩過程中宮頸裂傷和低體重兒出生的發生率均高于同期單胎分娩的正常育齡婦女。

由于CINⅢ級中約65%以上重度非典型增生可發展到原位癌，18%～36%原位癌進展為浸潤癌，原位癌常與浸潤癌并存[19]。所以全子宮切除術是治療CINⅢ和原位癌的最常用且較徹底的治療方法，但使患者的生育功能因此而喪失。故對年輕、需要保留生育功能或不愿子宮切除，又可長期密切行細胞學或陰道鏡隨訪的CINⅢ和鱗狀上皮原位癌患者，予錐切術較為合理。

綜上所述，子宮上皮內瘤樣病變作為宮頸浸潤癌的癌前病變，是防治的重要階段，CIN的早期篩查和合理干預是預防宮頸癌的重要環節。

不管采用何種措施，CIN術后隨訪是非常重要的。隨訪內容包括婦科檢查、細胞學檢查或細胞學和陰道鏡聯合檢查，如果細胞學異常者行陰道鏡下對移行帶內可疑病變部位行定位活檢。隨訪時間為術后第1年每3個月復查1次，若正常第2年每半年復查1次，第3年后每年復查1次。也可采用高危型HPV檢測，一般CINⅡ、Ⅲ治療后6個月測定高危型HPV，若陰性則推薦每年1次細胞學檢查。因高級別CIN患者在治療后10年內其浸潤癌發生的風險較高，所以連續10年后可恢復到常規篩查。

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(收稿日期:2010-04-15 修回日期:2010-07-19)

(編輯:崔群飛)