抗結核藥所致重癥肝損害4例

李福建 張貴賢 劉芳

(河北省保定市傳染病醫院結核科 保定 071000)

臨床中乙肝HBsAb陽性、HBcAb陽性、HBe-Ab陽性患者多考慮病情穩定,若合并肺結核,抗結核藥仍會對病人造成傷害。我們在臨床中遇到4例病人教訓深刻。現報告如下。

1 臨床資料

例1 患者,男,49歲。主因乏力、納差伴尿黃、鞏膜黃染半個月于2009年6月22日入院。2個月前患者因雙肺繼發性肺結核涂(+)初治,當地防癆科應用2H3R3Z3E3/4H3R3方案治療8周。治療前查肝功能正常,乙肝標志物檢測為HBsAb陽性、HBcAb陽性、HBeAb陽性。半個月前出現全身乏力,食欲不振,偶有惡心但不嘔吐,尿黃如濃茶水色,并出現鞏膜黃染。當地給予保肝治療,效果不好。否認乙肝病史及接觸史,無乙肝疫苗接種史。無煙酒嗜好。查體：T 37.8℃BP14.5/9 Kpa神志清醒,精神萎靡,全身皮膚黃染,鞏膜重度黃染。全身淺表淋巴結未觸及,兩肺呼吸音粗,未聞及干濕性啰音。肺肝濁音界于右鎖骨中線第5肋間。腹軟,有輕壓痛,無反跳痛。肝脾肋下未觸及。無移動性濁音。雙下肢輕度浮腫,撲顫陰性。入院后查甲、戊、丙肝抗體陰性,HBV-DNA陰性,抗核抗體陰性。肝功能示ALT889U/L,AST555 U/L T/D-Bil189.3/133.4μ mol/L 、A/g20.9/39.8 g/L、凝血酶原活動度31%。臨床診斷：雙肺繼發性肺結核涂(+)初治,藥物性肝炎亞急性重癥肝炎。立即停用抗結核藥,予保肝營養支持治療,防止并發癥,10 d后,黃疸持續上升,肺部病情反復,出現肝衰、呼衰。搶救無效死亡。

例2 患者,女,24歲。主因乏力伴尿黃鞏膜黃染10 d于2009年7月10日入院?；颊咭螂p肺繼發性肺結核涂(+)初治于當地防癆科應用2H3R3Z3E3/4H3R3方案治療4周。治療前查肝功能正常,乙肝標志物檢測為HBsAb陽性、HBcAb陽性、HBcAb陽性。10 d前出現全身乏力,尿黃如濃茶水色,并出現鞏膜黃染。當地給予保肝治療,效果不好。否認乙肝病史及接觸史,無乙肝疫苗接種史。無煙酒嗜好。查體：神志清醒,精神尚好,全身皮膚黃染,鞏膜重度黃染。全身淺表淋巴結未觸及,兩肺呼吸音粗,未聞及干濕性啰音。肺肝濁音界于右鎖骨中線第5肋間。腹軟,無壓痛、反跳痛。肝脾肋下未觸及。無移動性濁音。雙下肢無浮腫,撲顫陰性。入院后查甲、戊、丙肝抗體陰性,抗核抗體陰性。乙肝標志物 檢測為 HBsAb陽性、HBcAb陽性、HBcAb陽性。HBV-DNA陽性。肝功能示ALT96U/L,AST223 U/L T/D-Bil227/153 μ mol/L、A/g 36/22 g/L、凝血酶原活動度49%。臨床診斷：雙肺繼發性肺結核涂(+)初治,藥物性肝炎,有重癥肝炎傾向。立即停用抗結核藥,給予保肝營養支持治療,防止并發癥,病情一度好轉,20 d后,黃疸再次反復,考慮乙肝病毒活動,加用口服核苷類似物抗病毒治療,但為時已晚。T/D-Bil315/207 μ mol/L,26%,ALT136 U/L,凝血酶原活動度降至AST457 U/L。出現肝性腦病。搶救無效死亡。

例3 患者,女,62歲。主因腰痛1年伴食欲不振半個月于2010年3月12日入院?；颊咭虼_診腰椎結核應用2HRZE/4HR方案治療半個月。治療前查肝功能正常,乙肝標志物檢測為HBsAb陽性、HBcAb陽性、HBcAb陽性。用藥后出現食欲不振,尿黃如濃茶水色,并出現鞏膜黃染。懷疑藥物不良反應,遂來住院治療。否認乙肝病史及接觸史,無乙肝疫苗接種史。無煙酒嗜好。查體：神志清醒,精神差,全身皮膚黃染,鞏膜中度黃染。全身淺表淋巴結未觸及,兩肺呼吸音粗,未聞及干濕性啰音。肺肝濁音界于右鎖骨中線第5肋間。腹飽滿,有輕壓痛,無反跳痛。肝脾肋下未觸及。移動性濁音陽性。腰椎第4、5椎體叩擊痛。雙下肢無浮腫,撲顫陰性。入院后查甲、戊、丙肝抗體陰性,HBV-DNA陰性,抗核抗體陰性。肝功能示ALT600 U/L,AST588 U/L T/D-Bil93.6/59.7 μ mol/L 、A/g29/42 g/L 、凝血酶原活動度69%。臨床診斷：腰椎結核,藥物性肝炎。立即停用抗結核藥,予保肝營養支持治療,佐以人血清白蛋白及利尿劑,病情好轉,20d后肝功能基本恢復正常,調整抗結核方案HRE治療,常規劑量。半個月查肝功能正常。轉骨科擇期手術。

例4 患者,女,57歲。主因乏力伴尿黃鞏膜黃染10d皮疹1d 2010年6月4日入院。患者因雙肺繼發性肺結核涂(+)初治并空洞形成,當地防癆科應用2H3R3Z3E3/4H3R3方案治療4周。治療前查肝功能正常,乙肝標志物檢測為HBsAb陽性、HB-cAb陽性、HBcAb陽性。10 d前出現全身乏力,尿黃如濃茶水色,并出現鞏膜黃染。當地予保肝治療,效果不好。1 d前出現發熱,體溫最高達39℃,全身紅色皮疹,有脫屑,有瘙癢感。否認乙肝病史及接觸史,無乙肝疫苗接種史。無煙酒嗜好。查體：T 38.6℃BP 18.5/12 kPa,神志清,精神尚好,全身皮膚黃染,有紅色皮疹,伴脫屑,眼瞼浮腫,結膜充血水腫,鞏膜重度黃染。全身淺表淋巴結未觸及,兩肺呼吸音粗,兩下肺可聞及干濕性羅音。肺肝濁音界于右鎖骨中線第5肋間。腹飽滿,無壓痛反跳痛。肝脾肋下未觸及。無移動性濁音。雙下肢無浮腫,撲顫陰性。入院后查甲、戊、丙肝抗體陰性,HBVDNA陰性,抗核抗體陰性,CMV、EBV陰性。肝功能示 ALT 2 500 U/L、AST 2 800 U/L、T/DBil179.5/153 μ mol/L 、A/g30.5/39 g/L 、凝血酶 原活動度59%。Cr683 μ mol/L。BUN18.7 mmol/L。臨床診斷：(1)雙肺繼發性肺結核涂(+)初治并空洞形成;(2)藥物性肝炎并肝腎綜合癥;(3)過敏性皮炎。有重癥肝炎傾向。立即停用抗結核藥,予保肝營養支持抗過敏及對癥利尿治療20d后,黃疸下降,皮疹消退,但尿量減少,出現腎衰跡象,家屬要求轉北京治療。

2 討論

本組4例,3例女性,1例男性,均為繼發性肺結核初治患者,于當地防癆科分別應用2H3R3Z3E3/4H3R3和2HRZE/4HR方案抗結核治療,用藥前查肝功能正常,乙肝標志物檢測為HBsAb陽性、HB-cAb陽性、HBcAb陽性,其中 1個為HBV-DNA陽性。均否認既往乙肝病史,未進行過乙肝疫苗預防接種,用藥2～8周出現重度肝損害,其中2例發展為重癥肝炎肝衰竭。4例病人均排除了甲、戊、丙型肝炎感染,排除了脂肪肝及自身免疫性肝炎。肝臟是藥物代謝的主要器官,大多數藥物均要經過肝內氧化、還原、水解、羧化、脫硫基或脫羧基化學反應后排出體外過程。藥物損傷肝臟的機制包括：藥物對肝臟的毒性損害,機體對藥物的特異質性反應和藥物干擾肝臟的血流3方面。根據發病機制不同,臨床上把藥物性肝損害分為中毒性肝損害和變態反應性肝損害。前者與劑量有關,后者與患者的特異質有關。Friedenberg等[1]研究發現性別和年齡影響藥物性肝損害的發生,藥物性肝損害較多見于女性。我們已經知道,藥物性肝損害多為一過性[2],經保肝治療多可恢復。有肝臟疾患患者,肝損害發生率明顯增高。其中HbsAg陽性者在抗結核治療過程中肝損害發生率約為50%[3]。臨床已經相當重視,而HbsAg陰性、HBsAb陽性、HBcAb陽性、HBcAb陽性者。臨床關注很少。乙肝3個抗體陽性提示既往感染乙肝病毒,目前處于恢復期。其中一部分是乙肝病毒自然清除,HbsAg陰轉。一部分為活動較急而明顯者感染趨向恢復。不管哪種情況都是機體的免疫清除反應,肝細胞在一定程度上受損。另一方面,雖然HbsAg陰性,但HBV-DNA檢測仍有一部分陽性,肝穿活檢仍可發現乙肝病毒活動。文章中例2就屬于這種情況。文獻報道[4]：在初次就診HbsAg陽性者,長期隨訪中轉陰,或有HBsAb血清轉換的乙肝病毒攜帶者,可能意外的發現了肝硬化。故這一部分人群若應用損肝藥物,就會因為忽略乙肝病毒而造成嚴重肝損害。因此,臨床對這一部分人群也應該像對待HbsAg陽性病人一樣選擇適合的抗結核方案。并同時應用保肝藥物。才能避免藥物導致嚴重肝損害而影響抗結核方案的順利進行。

[1] friedenberg F,Jensen g,Gujral N,braitman LE,Levine GM.Serum Albumin Is Predictive of 30-Day Survival After Percutaneous Endoscopic Gastrostomy[J] .JDEN,1997,21：53-54.

[2] 張敦榮,莊玉輝,銳甫.現代結核病學[M] .北京：人民軍醫出版社,2000：482.

[3] 謝惠安,陽國太,林善梓,王錫甫,肖成志.現代結核病學[M] .北京：人民衛生出版社,2000：552.

[4] 駱抗先.乙型肝炎—基礎和臨床[M] .北京：人民衛生出版社,1996：243.