他汀類藥物安全性的思考

柯元南

（中日友好醫(yī)院 心內(nèi)科，北京 100029）

自1994年4S研究發(fā)表以來，已有數(shù)十項大規(guī)模隨機雙盲臨床研究證明，他汀類藥物在心腦血管病的二級預(yù)防和一級預(yù)防中有重要作用。用他汀類藥物降低血液中過高的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），就可以大幅度降低心腦血管病的發(fā)病率和死亡率。曾有人將他汀類藥物的發(fā)現(xiàn)視為心血管病防治的里程碑，而可與青霉素的發(fā)現(xiàn)相提并論。此外，近年的許多研究顯示，如能將血液中的LDL-C長期降至較低水平，同時升高高密度脂蛋白（HDL）至一定水平，就可以阻止動脈粥樣硬化的進展，甚至可使動脈粥樣硬化斑塊有一定程度消退或逆轉(zhuǎn)。

1 他汀類藥物的療效

他汀類藥物是目前降低LDL-C最有效的藥物。它通過抑制肝臟合成膽固醇的限速酶甲羥戊酸輔酶A還原酶（HMG-CoA）的活性，同時增加肝細胞膜的LDL受體活性，增加肝細胞對血液中LDL-C的攝取而降低血液中LDL-C的水平。這類藥物問世以后，動脈粥樣硬化引起的心腦血管疾病的預(yù)防有了新的利器。

他汀的降脂療效是劑量和時間相關(guān)的。要想獲得較理想的預(yù)防效果，需要用較大劑量他汀，將LDL-C降至血脂防治指南要求的水平，且長期維持。在大多數(shù)情況下可能需要終生維持治療。然而在臨床實踐中，他汀的應(yīng)用還有很大的差距，表現(xiàn)在治療時間偏短，劑量偏小、達標(biāo)率偏低等方面。根據(jù)加拿大2002年調(diào)查，他汀作二級預(yù)防和一級預(yù)防的依從性＜40%，美國2000年調(diào)查140家醫(yī)療單位48586例冠心病患者，僅39%服用他汀類藥物。我國2005年《中國急性冠脈綜合征臨床路徑研究》顯示，ACS患者住院期間他汀使用率較高，達85%，但是出院后1年，僅30%的患者繼續(xù)服用他汀。究其原因，醫(yī)生未予處方占30.3%，患者不合作占24.7%，換藥占10%，因血脂達標(biāo)而停藥占10.1%，因經(jīng)濟原因停藥的占16.9%，因無效停藥的占1.1%，因不良反應(yīng)停藥的占5.6%。這一資料說明，臨床上應(yīng)當(dāng)使用他汀而未用的主要原因是醫(yī)生和患者對他汀在心血管病預(yù)防中的重要性認識不足，同時對長期使用他汀的安全性心存疑慮。這就提出了一個問題：長期使用他汀類藥物是否安全？

2 他汀類藥物的安全性

2.1 他汀類藥物的肝毒性

肝毒性是他汀類藥物最常見的不良反應(yīng)，而且各種他汀均有不同程度的肝毒性，因此它是他汀的類反應(yīng)。他汀引起的肝酶（ALT）升高與其劑量相關(guān)。常規(guī)劑量他汀引起輕度ALT升高（1～3正常上限）約占20%，但是一般在用藥早期出現(xiàn)，多為一過性的，且不伴有血膽紅素升高，停藥可以很快恢復(fù)正常，繼續(xù)使用臨床情況也不會加重。用大劑量他汀治療者，ALT升高＞3倍正常上限約占2%～3%，而使用常規(guī)劑量者僅＜0.1%。ALT大于正常上限5倍者約占0.5%，而ALT大于9倍正常上限者僅占0.2%。因為使用他汀而發(fā)生肝功能衰竭者非常罕見。一般認為，輕度的ALT升高如不伴有膽紅素升高，可不必停藥。只有在ALT＞3倍正常上限，同時伴有膽紅素升高時，才考慮停藥。原有肝炎、肝硬化或其他肝損害的患者，使用他汀應(yīng)謹慎，需評估獲益/風(fēng)險比，使用時避免酗酒，或避免使用與他汀有相互作用的藥物，或聯(lián)用保肝藥物。

2.2 他汀類藥物的肌肉毒性

肌肉毒性也是他汀的類效應(yīng)。使用他汀后肌病的發(fā)生率與所用他汀的種類、劑量、患者本身狀況及合并用藥等情況有關(guān)。但是，一般說來，使用他汀后肌病的發(fā)生率少見，致死性橫紋肌溶解癥十分罕見。根據(jù)21項臨床試驗的資料，使用他汀后肌病的發(fā)生率為5/10萬人年，橫紋肌溶解癥的發(fā)生率為1.6/10萬人年，而致死性橫紋肌溶解癥的發(fā)生率＜1/100萬張?zhí)幏健?/p>

大劑量、低體重、肝腎功能不全、甲狀腺功能減低、2種降脂藥聯(lián)合應(yīng)用、與大環(huán)內(nèi)酯類、抗真菌藥、環(huán)孢素、蛋白酶抑制劑等通過CYP4503A4代謝的藥物合用等情況，都可能增加肌病的發(fā)生。在臨床使用他汀時，要關(guān)注患者有無肌肉酸痛、乏力等早期肌病癥狀，定期檢查肌酸磷酸激酶（CK），CK＞5倍正常上限者應(yīng)及時停藥。除了他汀可能引起CK升高外，臨床上心肌損傷、腦損傷、肝炎、其他原因引起的肌炎、甲狀腺功能低減、多囊腎等情況也可引起CK升高，應(yīng)注意鑒別。

2.3 他汀類藥物對腎臟的毒性

根據(jù)美國FDA數(shù)據(jù)庫，使用他汀期間腎功能衰竭的報告率為0.3～0.9/100萬張?zhí)幏健ＴS多大規(guī)模隨機雙盲對照試驗（如CARE、LIPID、WOSCOPS等）中，他汀組與安慰劑組比較，腎衰和其他腎病未見明顯增加，也無產(chǎn)生急性腎損傷的證據(jù)。相反，他汀可改善血肌酐指標(biāo)，有一定的腎保護作用。此外，對于慢性腎病而言，心血管并發(fā)癥是其主要死亡原因，他汀類藥物可以降低腎病患者的心血管死亡率。但是，原有腎功能不全者，可能會影響某些他汀的排泄，如不適當(dāng)減少劑量，可能會使肝功能損害和肌病的發(fā)生率增加。總之，慢性腎病者使用他汀，獲益大于風(fēng)險。因此，建議在使用他汀前評價腎功能，確定合適的劑量，治療期間不必經(jīng)常檢查腎功能和尿蛋白。使用他汀期間如果出現(xiàn)血肌酐升高，或出現(xiàn)蛋白尿，但是沒有橫紋肌溶解征象，可不必停藥，主要是尋找肌酐升高和出現(xiàn)蛋白尿的其他原因。

2.4 他汀類藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性

使用他汀似乎可能增加腦出血風(fēng)險。盡管腦卒中作為二級終點在許多大規(guī)模隨機雙盲臨床研究中被證明是明顯降低的，但是仍未能打消人們對大劑量他汀可致腦出血風(fēng)險增加的疑慮。PARCL研究是近年發(fā)表的以腦卒中為主要終點的大規(guī)模隨機雙盲研究，顯示在已有腦卒中病史的患者中，使用阿托伐他汀雖然輕度增加腦出血風(fēng)險，但是卻可大幅度降低缺血性腦卒中風(fēng)險，患者總的卒中風(fēng)險是明顯降低的。也有報道他汀類可以減少和減輕血管性癡呆，這可能與他汀的血管保護作用有關(guān)。

2.5 他汀類藥物是否增加腫瘤的發(fā)生

這是對長期使用的藥物必須回答的問題。PROSPER研究顯示在老年患者中使用普伐他汀后，雖然心血管病死亡率明顯下降，但是癌癥發(fā)生率有統(tǒng)計學(xué)意義的升高。Poynter和Coogan等人的觀察性研究資料則顯示相反的結(jié)果，他汀可使結(jié)/直腸癌和IV期癌的發(fā)生率明顯下降。6項隨機雙盲大規(guī)模研究和12項觀察性研究涉及152.77萬人群的薈萃分析則顯示，使用他汀類藥物后，癌癥的相對風(fēng)險（RR）為0.92 （95%CI 0.90～0.95），他們的結(jié)論是：低劑量他汀不降低結(jié)腸/直腸癌的發(fā)病率，但是不排除高劑量他汀可以降低結(jié)腸/直腸癌的發(fā)病率。許多以心血管死亡為主要終點的大規(guī)模隨機雙盲研究，如4S、CARE、WOSCOPS、LIPID、HPS、ASCOT-LLA等，以及4S、ASCOT-LLA的延長研究，均未見到癌癥和非心血管死亡增加。所以，從目前的資料看，他汀對腫瘤的作用是中性的。

3 應(yīng)用他汀類藥物的注意事項

鑒于在心血管病的預(yù)防中使用他汀類獲益遠大于風(fēng)險，因此，應(yīng)當(dāng)在心血管病的預(yù)防中廣泛使用他汀類藥物。但是，對其可能存在的風(fēng)險也不能忽視。為了盡可能減少風(fēng)險，應(yīng)注意以下幾點：

（1）調(diào)脂治療應(yīng)以改變不良的生活方式為基礎(chǔ)，并綜合控制其他心血管病危險因素，以減少他汀類藥物的用量，并獲得最大的效益；

（2）應(yīng)根據(jù)血脂防治指南對血脂異常的患者進行危險分層，要強調(diào)降脂達標(biāo)，避免“血脂越低越好”的片面觀點；

（3）在調(diào)脂治療過程中，要注意監(jiān)測。一般在調(diào)脂治療開始前，需要測定血脂水平，以及肝功、肌酶等安全性指標(biāo)，并進行患者的心血管危險分層。治療4～8周后，重復(fù)檢測血脂及安全性指標(biāo)，如血脂達標(biāo)，且安全性指標(biāo)正常，可在6～12個月后重復(fù)監(jiān)測。如果血脂未達標(biāo)，可調(diào)整劑量，4～8周后再檢測。對用藥過程中安全性指標(biāo)異常的患者，應(yīng)當(dāng)具體分析，根據(jù)情況調(diào)整劑量或停藥。