腦卒中新危險因素的中西醫研究進展

梁美光,吳松鷹

腦卒中的發病率、病死率、致殘率均高,針對其危險因素,國內外均開展了大量調查研究。目前已取得公認的危險因素有:高血壓、心臟病、糖尿病、血脂異常、高同型半胱氨酸血癥、短暫性腦缺血發作(TIA)、吸煙、酗酒、肥胖、無癥狀性頸動脈狹窄、年齡老化等,但這些危險因素僅能解釋一部分心腦血管事件,近年國內外的研究表明,除了上述的危險因素之外,還存在著其他的一些尚未認識的危險因素。本文就近年發現的新危險因素的中西醫研究進展進行綜述。

1 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)作為在腦卒中和TIA中普遍存在的現象[1],已引起高度關注。美國耶魯大學醫學院進行了一項涵蓋1 022例患者的觀察性隊列試驗,結果表明在校正了腦卒中一系列公認危險因素(年齡、性別、種族、吸煙、飲酒、體重指數以及是否患有糖尿病、血脂異常、心房顫動及高血壓等因素)后,顯示OSAS與腦卒中和死亡顯著相關[2,3]。Calvin等[4]研究發現,合并OSAS的患者,其發生卒中的概率大約是非合并OSAS患者的3倍,同時,OSAS的嚴重程度與發生卒中的危險性呈正相關,輕微的OSAS患者與嚴重的OSAS患者發生卒中的危險性分別為未合并OSAS患者的2.4倍與3.6倍。目前OSAS導致卒中的發生機制不明,交感神經活性增強、腦血流動力學改變、血氧不足、血小板活化和腦血管自動調節機能紊亂等均有可能是相關機制。

對于OSAS,中醫學上并沒有專門的論述,散見于多寐、嗜臥、嗜睡等病癥,現通常歸類于“鼾眠、鼾癥”范疇。智鐵錚等[5]研究發現,腦梗死和憋氣型鼾癥有明顯相關,認為鼾癥特別是有呼吸暫停的憋氣型鼾癥腦梗死的發生率大于無鼾癥者。豐曉溟[6]對97例中風病患者進行研究發現,中風合并鼾眠組除了年齡明顯高于中風非酣眠組之外,二者在體重指數(BMI)、校正頸圍方面無統計學意義。目前,現代中醫認為鼾眠癥的發生是由于過食肥甘或嗜酒無度,損傷脾胃,運化失司,聚濕生痰,痰濁結聚日久,脈絡瘀阻則血運不暢,易致瘀血停聚,痰瘀互結氣道致氣流出入不利,沖擊作聲發為睡眠打鼾甚至呼吸暫停,而鼾眠致中風的病機則可能與痰濁瘀阻上蒙清竅則腦失榮養有關。

2 代謝綜合征

代謝綜合征(MS)是腦卒中的重要危險因素,根據2005年4月國際糖尿病聯盟(IDF)頒布的代謝綜合征的全球統一定義,把代謝綜合征定義為以中心性肥胖為核心,合并血壓、血糖、三酰甘油(TG)升高和(或)高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低。美國的一份針對10 357例患者的國家衛生和營養調查報告顯示[7],MS與腦卒中顯著相關。其中,高血糖、HDL-C降低、高血壓、高三酰甘油血癥與腦卒中均為獨立顯著相關。這一組綜合征在臨床腦卒中患者中是經常合并存在的,所有這些代謝異常危險因素都是動脈粥樣硬化的危險因子。在預測卒中風險能力方面,目前的研究支持MS與卒中相關。Boden-Albala等[8]在3 298例事先無卒中個體中,采用Cox比例風險模型計算平均6.4年隨訪期間MS個體發生缺血性卒中和血管事件(缺血性卒中、心肌梗死或血管性死亡)的HR發現,調整人口統計學數據和危險因素后,MS與卒中(HR 1.5,95%CI 1.1～2.2)和血管事件(HR 1.6,95%CI 1.3～2.0)的風險增高有關。同時,缺血性卒中的風險似乎隨構成MS要件數量的增多而增高,那些具備所有要件的個體未來發生腦缺血事件的風險顯著增高[9],這為將來臨床上制定干預MS的措施以預防卒中提供了一定意義上的參考價值。

中醫學上至今尚無恰當的病名命名代謝綜合征,依據其發病和臨床特征,當屬中醫肥胖、腹滿、積聚、消渴、眩暈等范疇,目前多認為先天稟賦不足、飲食不節、情志失調、過逸少動、年老體虛等是導致代謝綜合征發生的病因。中醫對代謝綜合征致中風病的病機、證候規律的相關性研究未見報道,但是對于代謝綜合征的各個組分與中風病的相關性,目前已經得到了大量臨床試驗的證實[10-12],從MS的角度進行證型的分類和分型治療,為中風病的防治提供了嶄新的思路。

3 偏頭痛

目前,大量研究提示偏頭痛是缺血性卒中的危險因素。Etminan等[13]對14項觀察性研究的分析顯示,偏頭痛患者發生缺血性卒中的相對危險度為2.16(95%CI1.89～2.48),有先兆型偏頭痛患者為2.77(95%CI 1.69～3.19),無先兆型偏頭痛患者為1.83(95%CI 1.06～2.15),年齡＜34歲的女性為2.76(95%CI 2.17～3.52),口服避孕藥者為 8.72(95%CI 5.05～15.05)。Nardi等[14]研究發現,發生卒中前24 h,相對于無偏頭痛史的患者,有偏頭痛史的患者自訴頭痛次數大大增多,這就提示了當偏頭痛患者頭痛突然頻繁發作的時候,可能成為卒中的預測因素。偏頭痛與卒中的相關機制尚在探討中,皮質擴散抑制學說認為,擴散性的皮質抑制導致局部腦血流量持續性嚴重減少,是偏頭痛誘發腦卒中的主要原因。

關于偏頭痛,中醫學根據臨床表現的不同,應屬于“頭風”“偏頭痛”“頭痛”等范疇。相對而言,偏頭痛的癥狀表現更相似于中醫的“頭風”病,對頭風病來說,絡脈失和、氣血逆亂為其病機關鍵,氣血逆亂、上沖清竅和中風病的發生之間是否存在病機上的聯系就很值得思考。經顱多普勒超聲(TCD)檢測發現[15],患者的頭痛程度越嚴重,其顱內動脈機能變化調節障礙越明顯,揭示顱內血管機能改變與偏頭痛發病機制與臨床表現有密切,這和西醫上關于偏頭痛誘發卒中的機制猜想不謀而合。

4 抑郁癥

卒中后抑郁是腦卒中后常見的一種并發癥,已經得到普遍的認可,但是對于抑郁作為卒中的危險因素的研究甚少。根據Liebetrau等[16]報道,對494例85歲以上的老年患者進行了為期3年的跟蹤調查后,研究結果顯示抑郁癥與首發的卒中相關,在抑郁癥的癥候群中,情緒低落是卒中發生的獨立預測因素。英國紐卡斯爾大學通過研究流行病學、臨床資料、神經影像學、神經病理學等方面來探討抑郁癥與腦血管病之間的關系,研究結果顯示[17]二者存在著明確的關聯,而且這種關聯是一種雙向關系。針對這種關聯,目前有學者提出了一種假說[18]:抑郁癥使交感神經系統過度活躍,從而導致血小板活化、炎癥因子增加,進一步導致卒中風險增大,至于積極介入抑郁癥的治療是否可以明顯降低卒中的發生率,尚缺乏大樣本的臨床證據支持。

中醫對于抑郁癥的認識,常和“郁證”聯系在一起,甚至在一定意義上,二者是等同的,朱丹溪首倡的“六郁”學說,包括氣郁、血郁、痰郁、火郁、濕郁、食郁都充分體現了對郁證病機的描述,至于郁證和中風病的相關性,目前還沒有看到相關的臨床文獻,但是,郁證導致臟腑氣機阻滯,氣血津液運行紊亂,失其通調暢達的機制則為中風病提供了關聯的空間,中風病的病機可歸為虛(陰虛、氣虛)、火(肝火、心火)、風(肝風、外風)、痰(風痰、濕痰)、氣(氣逆)、血(血瘀),這和郁證的病機之間存在著很多的相似之處。

5 高尿酸血癥

薈萃分析表明,高尿酸血癥與動脈粥樣硬化的進展呈正相關,推測尿酸鹽結晶通過與脂蛋白結合引起血管的炎癥反應,使血管內膜受損,從而促進血栓形成。Bos等[19]發現血清尿酸水平處于最高五分位數者的缺血性卒中的風險增高1.77倍,在校正其他血管危險因素后,僅能輕微削弱這種關系。因此,血清尿酸水平升高是缺血性卒中的重要危險因素。一項針對90 383例患者的前瞻性研究顯示[20],在校正了年齡、性別、體重、高脂血癥、糖尿病等之后,高尿酸血癥與缺血性卒中所導致的死亡率(HR 1.35)呈正相關。目前尚無充分證據證明降低血尿酸水平可降低腦血管病危險,其具體的發病機制及與腦卒中發病關系尚需進一步研究。

中醫在研究高尿酸血癥方面的文章較少,對于高尿酸血癥和中風病的中醫研究目前還沒有報道。有研究對高尿酸血癥患者中醫證候進行較大樣本分析[21],表明氣虛血瘀挾濕為其主要證候,而中風病的病機則包含了氣虛、血瘀、痰濕,這就為二者的病機關聯提供了可能,從高尿酸血癥的證候研究去探討中風病的防治將是一塊值得挖掘的區域。

6 炎 癥

不斷增多的臨床及實驗研究資料顯示,炎癥反應是卒中發病的一個重要危險因素,有些觀點認為炎癥在動脈粥樣硬化、斑塊形成及不穩定斑塊轉變過程中發揮重要作用,進而導致卒中的發生,目前研究較多的包括肺炎衣原體感染、幽門螺桿菌感染、各種細菌引起的牙周炎等,此外,血清流行病學研究顯示帶狀皰疹病毒、人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)、巨細胞病毒、單純皰疹病毒、肝炎病毒等均與卒中有關。與卒中有關的炎性標記物的檢測工作是該領域研究熱點之一,除了可以確定卒中的高危患者之外,也對臨床治療提供了堅實的依據。高敏C反應蛋白(hsCRP)是體內炎癥反應的敏感指標,日本自治醫科大學對514例老年患者進行了為期41個月的前瞻性調查顯示[22],高CRP患者的卒中危險度為7.32(95%CI 2.17～24.76),遠高于CRP正常的患者。脂蛋白相關性磷脂酶A2(LP-PLA2)是一種由巨噬細胞分泌的促炎性酶,美國休斯頓貝勒大學醫學院應用比例風險模型,對包括12 762例健康受試者的前瞻性病例隊列進行了分析(觀察期為6年),研究結果顯示[23],Lp-PLA2是缺血性卒中的獨立預測因素,相對于CRP水平在卒中的風險比(HR 1.87,95%CI 1.13～3.10),Lp2-PLA2的風險比相當(HR 1.91,95%CI 1.15～3.18)。

對于炎癥和中風病的相關性研究,以王永炎院士提出的“毒損腦絡”為代表,“毒”包括了熱、火、痰、瘀,對應“炎癥反應”[24,25]。風、火、熱相引,痰、瘀、氣相結,久而不去,蘊積不解,必在體內蓄積為毒,中風病過程中常見的毒邪有熱毒、痰毒、瘀毒、寒毒,其中“熱毒”強調了中風后軀體呈向“發熱”的趨勢,“痰毒”強調代謝廢物的蓄積,“瘀毒”“寒毒”常并見而癥狀相似,則是指血流不暢。上述的幾種“毒”均可以與腦卒中以后出現的血栓形成、繼而炎癥反應中炎癥分子的表達、炎癥細胞的聚集等造成的神經毒性與神經損傷相對應,同時也與血管壁粥樣硬化斑塊的炎癥反應相應。以中醫理論為指導,配合現代藥理研究結果,在中風病急性期的治療中配伍抗炎中藥,可為中風病的治療提供另一種思路。

7 基因多態性

大量流行病學證據表明,遺傳因素在腦卒中發病和腦損害中起著重要的作用,其中一小部分腦卒中是單基因遺傳病,絕大多數是多基因的,是環境因素和遺傳聯合作用的結果,而某些遺傳基因多態性是腦卒中的危險因素。

7.1 血管緊張素轉換酶(ACE)和血管緊張素原(AGT)基因多態性 ACE基因位于染色體17q2.3,含25個內含子和26個外顯子,在16個內含子有一長度為286bp的插入/缺失(I/D)多態性導致3種基因型:插入純合子型(Ⅱ)、缺失純合子型(ID)和雜合型(DD)。Morisawa等[26]對卒中和猝死人群進行研究發現,ACE-DD基因型與高血壓合并卒中發病明顯相關,但是也有研究表明ACE基因與卒中無關,認為可能是樣本量小和試驗設計的混雜因素所致,目前對ACE基因多態性腦卒中的關系還存在爭論。AGT基因定位在Lq42-43,AGT/M253T與腦干、基底核及全腦部位的腔隙性梗死數量存在明顯的正相關。Schmidt等[27]檢測了4個AGT基因啟動子區多態性位點,顯示在缺乏野生型A單體型時,B單體型是卒中的遺傳易感因子,目前推測AGT基因多態性可能通過參與高血壓病發病機制而增加卒中的發病風險。

7.2 載脂蛋白基因多態性 載脂蛋白E(ApoE)基因在膽固醇與三酰甘油代謝中起著重要作用。在正常人群中,7%以上的個體間血漿總膽固醇和LDL水平的差異,可歸咎于ApoE基因的多態性,ApoE3種等位基因和LDL水平呈相關性,ε 4攜帶者LDL水平最高。載脂蛋白A(ApoA)基因已經被很多研究證實和Lpa水平相關,其TTT TA重復序列多態性增加缺血性卒中的發生。載脂蛋白H(ApoH)基因存在于血脂代謝、凝血以及高血壓等病理途徑中,推測從這些途徑參與卒中的發病過程,具體發生機制有待探討。

7.3 亞甲基四氫葉酸還原酶(MT HFR)C677T基因多態性高同型半胱氨酸血癥是對卒中的獨立危險因素,而 MTHFRC677T多態性與血同型半胱氨酸濃度的調節有著至關重要的作用,認為667位C→T突變是導致同型半胱氨酸高的重要原因之一。波蘭的Goracy等[28]利用PCR測定152名缺血性卒中患者,發現T等位基因的存在與缺血性卒中顯著相關,而基于醫院的病例研究證實[29],M THFR基因C677T突變是缺血性卒中的危險因素。

7.4 內皮型一氧化氮合酶(eNOS)基因多態性 eNOS基因定位于7q35-36上,眾多研究證實內皮型一氧化氮合酶基因編碼的eNOS所產生的一氧化氮(NO)具有神經保護作用[30,31],若NO釋放減少,內皮細胞依賴性血管舒張功能受損,發生缺血性腦卒中。有學者認為eNOS基因的Glu298Asp多態性與腦梗死尤其是腔隙性腦梗死相關,但是也有不相關的結論,目前eNOS基因多態性與卒中關系的研究亦不多。

7.5 其他 還有很多基因的多態性與卒中發生有關,包括心房利鈉肽G664A多態性、纖維蛋白原基因G455A多態性、G蛋白β3亞單位基因C825T多態性、環氧合酶22基因G765C多態性、腎上腺髓質素基因多態性、頸動脈內膜厚度相關基因多態性、凝血因子ⅩⅢ(FⅩⅢ)基因多態性等。

現在,卒中具有遺傳易感性的觀點已經被接受,在同一家族中卒中的發生率常顯著提高,這和中醫的體質學說很類似,目前,體質因素與中風病的相關性越來越受到眾多學者的關注,王東坡等[32]利用現代流行病學及實驗研究方法,通過對肥胖人痰濕體質與腦卒中(中風病)的相關性研究,揭示痰濕型體質者患有中風病的幾率顯著大于非痰濕體質者。周昭輝等[33]從病機的角度提出瘀血體質和中風病之間存在著密切的聯系。雖說體質和中風病的關聯機制還在探索中,但相信在不久的將來,利用體質學說開展中風病的治療和預防,是中風病的發展方向之一。

8 小 結

腦卒中是多種危險因素共同作用的結果,近年來,新的危險因素也在不斷提出,今后需要更多進一步的研究,以明確哪些危險因素與卒中之間存在關聯,以及發生關聯的機制,為臨床更好的干預卒中提供可靠的證據。

[1] Silvestrini M,Rizzato B,Placidi F,et al.Carotid artery wall thickness in patients with obstructive sleep apnea syndrome[J].Stroke,2002,33(7):1782.

[2] Yaggi HK,Concato J,Kernan WN,et al.Obstructive sleep apnea as a risk factor for stroke and death[J].N Engl J M ed,2005,353(19):2034-2041.

[3] Culebras A.Are patients with obstructive sleep apnea at an increased risk of stroke or death[J].Nat Clin Pract Neurol,2006,2(6):306-307.

[4] Calvin AD,Somers VK.Obstructive sleep apnea and risk of stroke:Time for a trial[J].Nat Clin Pract Cardiovasc Med,2009,6(2):90-91.

[5] 智鐵錚,張莉,葉少清,等.鼾癥與腦梗死的關系研究[J].臨床耳鼻咽喉雜志,2003,17(6):357-358.

[6] 豐曉溟.中風合并鼾眠患者的病機研究及臨床觀察[D].濟南:山東中醫藥大學,2007.

[7] Ninomiya JK,Litalien G,Criqui M H,et al.Association of the metabolic syndrome with history of myocardial infarction and stroke in the third national health and nutrition examination survey[J].Circulation,2004,109(1):42-46.

[8] Boden-Albala B,Sacco RL,Lee HS,et al.Metabolic syndrome and ischemic stroke risk:Northern Manhattan Study[J].Stroke,2008,31(6):1132-1137.

[9] Kurl S,Laukkanen JA,Niskanen L,et al.M etabolic syndrome and the risk of stroke in middle-aged men[J].Stroke,2006,37(3):806-811.

[10] 劉艷驕.肥胖人痰濕體質與腦中風的相關性研究[J].河北中醫藥學報,1996,11(3):13-17.

[11] 楊曉暉.消渴病與中風[J].中國中醫急癥,1996,5(1):25-26.

[12] 陳炳,萬菁,張垣,等.缺血性中風患者血糖血脂及內皮素變化與證型的相關性研究[J].中華中醫藥學刊,2008,26(2):368-370.

[13] Etminan M,Takkouche B,Isorna PC,et al.Risk of ischaemic stroke in people with migraine:Systematic review and meta-analysis{of observational studies[J].BMJ,2005,330(7482):63.

[14] Nardi K,Parnetti L,Pieri ML,et al.Association between migraine and headache attributed to stroke:A case-control study[J].Headache,2008,48(10):1468-1475.

[15] 邵惠珍,趙德明,董梅.經顱多普勒對無先兆型偏頭痛患者間歇期腦血流動力學的研究[J].安徽醫學,2009,30(3):303-304.

[16] Liebetrau M,Steen B,Skoog I.Depression as a risk factor for the incidence of firstever stroke in 85-year-olds[J].Stroke,2008,39(7):1960-1965.

[17] Thomas AJ,Kalaria RN,O'Brien JT.Depression and vascular disease:what is the relationship[J].J Affect Disord,2004,79(1-3):81-95.

[18] Rabi-Ziki T,Zarkov M,Nedi A,et al.Deprepression as the cause and consequence of cerebrovascular diseases[J].Med Pregl,2007,60(5-6):255-260.

[19] Bos MJ,Koudstaal PJ,Hofman A,et al.Uirc acid is a risk facto r of myocardial infarction and stroke:The Rotterdam study[J].Stroke,2006,37(6):1503-1507.

[20] Chen JH,Chuang SY,Chen HJ,et al.Serum uric acid level as an independent risk factor for all-cause,cardiovascular,and ischemic stroke mortality:A Chinese cohort study[J].Arthritis Rheum,2009,61(2):225-232.

[21] 閆衛紅,趙勇,李玉峰,等.高尿酸血癥相關因素調研及其中醫證候學研究[J].中華中醫藥雜志,2007,22(4):247-249.

[22] Ishikawa J,Tamura Y,Hoshide S,et al.Low-grade inflammation is a risk factor for clinical stroke events in addition to silent cerebral infarcts in Japanese older hypertensives:The Jichi Medical School ABPM Study,wave 1[J].Stroke,2007,38(3):911-917.

[23] Ballantyne C,Cushman M.Collaborative meta-analysis of individual participant data from observational studies of Lp-PLA2 and cardiovascular diseases[J].Eur J Cardiovasc Prev Rehabil,2007,14(1):3-11.

[24] 常富業,王永炎.中風病毒邪論[J].北京中醫藥大學學報,2004,27(1):3-6.

[25] 李澎濤,王永炎.“毒損腦絡”病機假說的形成及其理論與實踐意義[J].北京中醫藥大學學報,2001,24(1):1-6.

[26] Morisawa T,Kishimoto Y,Kitano M,et al.Influence of angiotensin type l receptor polymorphism on hypertension in patients with hyperchdolesterolemia[J].Clin Chim Acta,2001,304(1-2):91-97.

[27] Schmidt H,Fazekas F,Kostner GM,et al.Angiotensinogen gene promoter hap lotype and microangiopathy related cerebral damage:Results of the Austrian Stroke P revention Study[J].Stroke,2001,32(2):405-412.

[28] Goracy I,Cy ry ow ski L,Kaczmarczyk M,et al.C677T polymorphism of the methylenetetrahydrofolate reductase gene and the risk of ischemic stroke in Polish subjects[J].J Appl Genet,2009,50(1):63-67.

[29] Alluri RV,Mohan V,Komandur S,et al.M THFR C677T gene mutation as a risk factor for arterial stroke:A hospital based study[J].Eur J Neurol,2005,12(1):40-44.

[30] Pras H,Philip H.Nitric oxide as modulator of function[J].Prog Neuronal,2001,64(1):51-68.

[31] Dudzinski DM,Lgarashi J,Greif D,et al.The regulation and pharmacology endothelial nitric oxide sy nthase[J].Annu Rer Pharmacol Toxicol,2006,4(6):235-276.

[32] 王東坡,王琦.論體質分類研究的源流及其科學意義[J].北京中醫藥大學學報,2006,29(6):374-376.

[33] 周昭輝,徐志銳,莊禮興,等.淺談瘀血體質與中風病的防治[J].光明中醫,2009,24(5):792-794.