DNA錯配修復基因與婦科腫瘤相關性研究進展

吳楠霖 潘小玲

四川大學華西第二醫院婦產科,四川 成都 610041

MMR基因最初是在 1993年由Fishel等在研究遺傳性非息肉性結直腸癌 (hereditary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC)的過程中分離出的一組遺傳易感基因,該基因系統在維持基因組穩定性方面起著重要作用。近年來已在多種腫瘤中檢測到 MMR基因的突變,如子宮內膜癌、卵巢癌、宮頸癌等,對 MMR基因的研究也逐漸成為熱點。本文就近年來對 MMR基因與婦科三大惡性腫瘤的相關性研究進展作一綜述。

1 MMR基因缺陷相關腫瘤發生途徑

迄今為止已分離鑒定 9種人類同源的 MMR基因,即hMSH2、 hMSH3、 hMSH4、 hMSH5、 hMSH6、 hMLH1、 hMLH3、hPMS1和 hPMS2。研究發 現,大約 30% ～60%HNPCC病人可以檢測到至少 1個 MMR基因突變,多數突變發生在 hMSH2或 hMLH1,少數突變發生在 hPMS1、hPMS2或 hMSH6。

MMR系統主要通過以下途徑導致腫瘤發生：①MMR基因自身發生突變,失去錯配修復功能,在DNA復制過程中產生大量的復制錯誤及微衛星不穩定 (MSI)。②MMR功能缺陷導致細胞表現為突變表型,引起某些癌基因、抑癌基因多位點突變如基因擴增、易位、染色體丟失等,突變細胞群體持續優勢生長,促進腫瘤形成。研究發現這類基因有 BAX、ERB-2和 BRCA-2等。③改變某些生長因子(如TGF-β)活性,使之喪失對細胞周期調控的功能,從而使細胞周期紊亂,進而腫瘤細胞惡性增殖。④通過一些化學物質 (如烷化劑)損傷細胞,導致腫瘤的發生。⑤改變細胞周期。

2 MMR基因缺陷與子宮內膜癌

子宮內膜細胞是不穩定細胞,其基因復制活躍,錯配幾率高,對MMR系統的依賴性較高。MMR基因一旦發生改變,可導致廣泛的腫瘤易感。朱艷賓等用免疫組化方法檢測了 104例子宮內膜癌、8例子宮內膜非典型增生及 35例正常子宮內膜 (其中增生期 17例,分泌期 18例)中hMSH2、hMLHl蛋白表達情況,結果顯示：子宮內膜癌、子宮內膜非典型增生、正常子宮內膜增生期和分泌期 hMSH2表達缺失率分別為 68.3%、50%、5.9%和 5.6%。hMLHl表達缺失率分別為 64.4%、37.5%、11.8%和5.6%。子宮內膜癌及子宮內膜非典型增生 hMSH2、hMLHl的表達缺失率明顯高于正常增生期及分泌期子宮內膜 (P均為 0.0001);子宮內膜非典型增生和子宮內膜癌組織 hMSH2、hMLHl表達缺失率無明顯差異 (P分別為 0.294,0.132),說明 hMSH2、hMLHl表達缺失可能與子宮內膜癌發生早期有關。

3 MMR基因缺陷與卵巢癌

近來研究顯示,MMR基因功能障礙與卵巢癌的發生發展有一定相關性。張愛鳳等采用甲基化特異性聚合酶鏈反應 (MSP)法檢測 20例正常卵巢組織、25例良性卵巢腫瘤、56例卵巢上皮性癌中hMLHl、hMSH2基因啟動子區的甲基化狀態,結果顯示：hMLH1在正常卵巢組織、良性卵巢腫瘤和卵巢上皮性癌中的甲基化陽性率分別為 0、4.0%和 30.4%,hMSH2在正常卵巢組織、良性卵巢腫瘤和卵巢上皮性癌中的甲基化陽性率分別為0、8.0%和 51.8%,hMLHl和hMSH2甲基化與腫瘤細胞的分化程度和淋巴結轉移密切相關 (P＜0.05)。提示 hMLHl、hMSH2甲基化可能是卵巢癌發生中的早期基因改變。

4 MMR基因缺陷與宮頸癌

王德華等用免疫組化 SP法檢測 30例正常宮頸組織、10例CIN和 35例浸潤性宮頸癌中hMSH2的表達,結果顯示：hMSH2在正常宮頸組織、1CIN和浸潤性宮頸癌中的陽性表達率分別為 30%、70%和 60%,差異有統計學意義(P＜0.05);hMSH2的異常表達率與組織分化程度有關 (P＜0.05),而與其他臨床病理特征無關 (P＞0.05)。說明hMSH2在宮頸癌變過程中起一定作用,有可能成為CIN或者早期宮頸癌的潛在標記物。

5 展望

腫瘤的發生是個多因子參與、多步驟發展的過程,而MMR系統是人體細胞一系列保證遺傳穩定的機制之一。從MMR基因被發現至今,對其研究取得了很大進展。相信隨著 MMR基因研究的深入及分子生物學技術的發展,能使人們進一步理解 MMR基因突變所致疾病的發病機理,并將檢測 MMR基因突變作為篩選腫瘤高危人群的有效方法,使腫瘤的預防和早期診斷成為可能。