傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)與中藥新藥研發(fā)＊——有效性和安全性

寧可永

（國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，北京 100038）

中醫(yī)藥有著數(shù)千年的歷史，為中華民族的健康繁衍做出了巨大的貢獻(xiàn)。在長期臨床應(yīng)用的過程中，通過廣大醫(yī)家的臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)并升華成為理論知識，形成了大量的經(jīng)典名方、臨床經(jīng)驗(yàn)方等從臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)而來的處方；此外，在近年來的中醫(yī)院臨床應(yīng)用中，也形成了大量的安全性和有效性突出的院內(nèi)制劑。這些處方中既包括不同組方藥味配伍配比的經(jīng)驗(yàn)、有效性的經(jīng)驗(yàn)（如不同的組方治療不同的適應(yīng)癥，并形成了諸多經(jīng)典名著和諸多流派），也包括安全性方面的經(jīng)驗(yàn)（如藥味毒性的大小、不同配伍的毒性如十八反十九畏的理論、甘味藥的調(diào)和諸藥和減毒作用等），既包括單味藥的用藥經(jīng)驗(yàn)，也包括不同藥味組合及處方的信息。以上這些寶貴經(jīng)驗(yàn)，都為中藥的新藥研發(fā)奠定了良好的基礎(chǔ)，提供了寶貴的參考信息。

從目前申報(bào)新藥的中藥品種來看，絕大多數(shù)都具有不同程度的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，會(huì)為我們進(jìn)行新藥研發(fā)帶來一定的來自于人體的有效性和安全性信息。從某種程度上來說，由于直接來自于人體，這些有效性和安全性信息甚至比研發(fā)過程中來自于動(dòng)物的有效性和安全性信息參考價(jià)值更大。但從另外一個(gè)角度來看，這些來自于前期臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的安全性和有效性信息，又可能會(huì)因?yàn)榉N種因素而致使他們的參考價(jià)值下降。那么如何客觀看待中藥新藥中所包含的這些寶貴信息，進(jìn)而避免這些信息的“貶值”并合理利用這些資源，筆者談一下個(gè)人粗淺的看法。

1 來自傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)信息的優(yōu)勢

由于傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)是來自于臨床用藥經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，可以直接反映藥物作用于人體后的有效性和安全性。且由于動(dòng)物和人的種屬差異，對于藥物的反應(yīng)也有一定差異。所以，與來自非臨床動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的安全性和有效性信息相比，傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)所包含的藥物安全性和有效性信息具有更直接、更準(zhǔn)確、更客觀的特點(diǎn)，一定程度上能夠更好地預(yù)測以后臨床研究中的有效性和安全性信息。如果在中藥新藥研發(fā)過程中，能夠合理利用這些寶貴經(jīng)驗(yàn)所包含的信息，就可以很大程度上增加研發(fā)中對安全性和有效性的預(yù)估，降低開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

2 來自傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)信息的局限性

雖然來自傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)的安全性和有效性信息對于中藥新藥的研發(fā)具有很高的參考價(jià)值，但是由于傳統(tǒng)用藥的一些特性，以及中藥新藥研發(fā)的特性，這些信息又往往具有很大的局限性，其中導(dǎo)致其局限性的主要因素如下。

2.1 傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)的不系統(tǒng)性

目前公認(rèn)的科學(xué)的臨床結(jié)論應(yīng)該是來自于隨機(jī)分組的、具有良好對照的、雙盲雙模擬、可重復(fù)的臨床試驗(yàn)，受試物是來自于工業(yè)化生產(chǎn)的統(tǒng)一處方、統(tǒng)一工藝的藥物。但是中藥的傳統(tǒng)用藥一般是基于辨證論治的個(gè)體化用藥，具有散在的、個(gè)案性的特征。由于缺乏對照且處方用藥經(jīng)過臨床加減組方等情況，導(dǎo)致影響藥物作用于患者的安全性和有效性的因素較多；而因?yàn)榍捌趥鹘y(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)中臨床數(shù)據(jù)的不平衡性，會(huì)影響從傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)所得到的結(jié)論的科學(xué)性，也就自然影響僅基于傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)的中藥安全性和有效性信息的參考價(jià)值。此外，和傷寒派與溫?zé)崤傻漠a(chǎn)生同理，在不同的時(shí)代人們的生活習(xí)慣和環(huán)境、社會(huì)因素不同，對人的體質(zhì)也會(huì)帶來不同程度的影響，對藥物的反應(yīng)也不盡相同。

2.2 制備工藝的改變

在中藥的傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)中，提取工藝多為水煎合煎或生藥直接粉碎制劑。而在現(xiàn)代的中藥新藥研發(fā)中，常用的工藝主要包括水煮醇沉、有機(jī)溶劑提取、大孔吸附樹脂提取、超臨界萃取等新工藝，此外提取工藝也多為分別提取，與傳統(tǒng)工藝相比發(fā)生了較大的變化，必然會(huì)導(dǎo)致制劑中成分的變化。常見的變化主要包括不同成分類別的變化（如主要成分極性大小的變化、對特定類別進(jìn)行富集、缺少了合煎工藝中可能出現(xiàn)的新成分）和相同成分含量的變化（不同工藝的理化條件的不同會(huì)導(dǎo)致統(tǒng)一成分溶出量的變化）。因?yàn)橹兴幊煞值膹?fù)雜性，其安全性和有效性是由其中的所有成分共同作用于機(jī)體的結(jié)果；這些由于工藝的改變所導(dǎo)致的藥物成分的變化，必定會(huì)導(dǎo)致藥物有效性和安全性的變化。

2.3 劑型的變化

傳統(tǒng)的中藥常用劑型主要包括湯劑、丸劑（主要為蜜丸）、外用膏藥（黑膏藥），而現(xiàn)在常用劑型主要包括片劑、膠囊、軟膠囊、注射劑、口服液、顆粒劑等。同一個(gè)處方、相同工藝下的藥物，不同的劑型會(huì)直接導(dǎo)致藥物在體內(nèi)的吸收速度不同；此外，在不同的劑型中，為了達(dá)到成型的目的，所添加的輔料不同，也會(huì)不同程度上影響藥物的吸收。所以，中藥新藥所采用的劑型和傳統(tǒng)用藥時(shí)劑型的改變，會(huì)影響藥物的吸收速度和吸收程度，直接導(dǎo)致藥物在體內(nèi)的暴露量和血藥濃度的變化，終將影響藥物反映在人體的有效性和安全性。

2.4 不同給藥途徑和給藥部位的改變

在中藥傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)中，多數(shù)為口服或局部貼敷給藥，藥物的吸收主要受消化系統(tǒng)功能或皮膚通透性的影響。但從所申報(bào)的中藥新藥品種來看，除了上述給藥途徑和給藥部位外，還采用了一些新的給藥途徑和給藥部位。如注射劑、噴霧劑（黏膜吸收）、栓劑（腔道給藥）、滴劑（眼黏膜、鼻黏膜、口腔等部位給藥）、含片（舌下給藥）、腸溶制劑（口服給藥、腸道吸收）等。即使口服或局部貼敷給藥，也往往會(huì)加入一些促進(jìn)藥物吸收的輔料，如口服制劑中加入崩解劑，外用藥中加入促透劑等。傳統(tǒng)用藥和現(xiàn)代用藥二者不同的給藥途徑或給藥部位的變化，必然會(huì)導(dǎo)致藥物吸收的速度、程度、成分的變化，會(huì)影響藥物在體內(nèi)的暴露水平和對機(jī)體的效應(yīng)，而原來傳統(tǒng)用藥中的信息也必然發(fā)生變化。

2.5 不同申報(bào)類別的因素

按照不同的申報(bào)類別，有的中藥新藥經(jīng)過不同的工藝可能最終使制劑中的目標(biāo)成分達(dá)到了有效成分（單一成分達(dá)到90％以上）或有效部位（單一藥味中一類或幾類成分達(dá)到50％以上），提高了藥物質(zhì)量的可控性。但從另一個(gè)方面，也損失了制劑中非目標(biāo)性的藥物成分。由于中藥的臨床作用特點(diǎn)往往是多成分所對應(yīng)的多靶點(diǎn)，成分的減少理論上會(huì)影響藥物的有效性；另外也可能同一藥味中不同成分具有相互制約性，部分成分的減少也可能會(huì)影響藥物的安全性。

2.6 處方藥味和藥量的改變

此外，不少具有一定應(yīng)用基礎(chǔ)的中藥新藥在申報(bào)時(shí)處方中的藥味或藥量發(fā)生了一定程度的改變，顯然會(huì)引起藥物中物質(zhì)基礎(chǔ)的變化，其安全性和有效性也必然隨之發(fā)生改變。

3 來自傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)信息的合理利用

綜上所述，中藥的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)對于中藥新藥研發(fā)來說具有很大的參考價(jià)值，會(huì)直接或間接地帶來來自臨床應(yīng)用的安全性和有效性信息，一定程度上比臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)更能反映中藥的安全性和有效性。但由于種種原因，這些信息會(huì)不同程度被削弱，還需要通過非臨床安全性和有效性研究進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。所以，為了更合理地利用傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)所包含的寶貴信息，達(dá)到增加新藥研發(fā)的可預(yù)見性，降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的目的，中藥新藥研發(fā)者應(yīng)該盡可能減少影響信息可靠性的各種因素，如工藝、給藥途徑和給藥部位等。