Th22細胞的研究進展①

劉 昀 吳長有 (中山大學中山醫學院免疫學教研室,廣州 510080)

Th22細胞是最近發現的CD4+T細胞功能亞群,表達CCR6、CCR4和 CCR10,產生 IL-22和 IL-13,但是不產生 IFN-γ、IL-4和 IL-17,是獨立于 Th1、Th2和Th17的細胞亞群。IL-6和TNF能夠誘導初始CD4+T細胞向Th22細胞分化。TGF-β抑制Th22的分化。加入IL-1β后,誘導同時產生IL-17和IL-22的Th17細胞。AHR的激動劑可以促進Th22細胞的分化,而抑制Th17細胞的分化。Th22細胞主要參與皮膚的自穩調節和病理狀態。在正常情況下,與其他細胞亞群互相調控,使機體處于平衡狀態。在此擬就Th22的分化及功能做一綜述。

1 IL-22的生物學特征和功能

2000年,Renauld等[1]用 IL-9刺激小鼠BW5147T淋巴瘤細胞后,發現其表達一種新的細胞因子,由于它與抗炎和免疫抑制因子IL-10二級結構非常相似,被命名為IL-TIF(Interleukin-10-related T cell-derived inducible factor),即“IL-10相關的T細胞衍生的可誘導因子”。隨后,兩個實驗室同時鑒定出人的IL-TIF,重命名為白細胞介素22[2]。

IL-22在皮膚的防御中起著重要的作用。IL-22可以誘導β-抗菌肽2,3以及S100A7、S100A8、S100A9的生成。β-抗菌肽可以殺死細菌、病毒、真菌,激活肥大細胞和趨化未成熟DC細胞和記憶T細胞至傷口部位。S100A7、S100A8、S100A9也可以保護皮膚,防止病原入侵。IL-22還抑制角質細胞的分化和加強角質細胞的游走能力,使這些細胞形成一道防御屏障。

在嚙齒枸櫞酸桿菌(C.rodentium)感染所致腸炎和克雷白氏桿菌所致肺炎的小鼠感染模型中,證明IL-22起著重要的防御作用[3,4]。IL-22在病毒和真菌感染中也發揮作用。我們的研究表明,健康人外周血中存在一群白色念珠菌特異性CCR6+IL-22+CD4+記憶T細胞。慢性白色念珠菌感染病人外周血單個核細胞較之健康人群產生更高量的IL-22,并且病人外周血中白色念珠菌特異性IL-22+CD4+細胞頻率增加[5]。

除感染性疾病,IL-22在自身免疫性疾病,如銀屑病、Crohn's疾病、潰瘍性結腸炎、類風濕性關節炎等疾病中表達也有所上調[6,7]。并且IL-22可以幫助損傷的組織器官修復[8,9]。可能是誘導急性反應蛋白如SAA、α 1抗胰蛋白酶的表達而起到保護作用。

2 IL-22受體及其信號轉導

IL-22通過由IL-22R和IL-10R2兩條鏈組成的異源雙體受體復合物發揮其作用。IL-10R2也是IL-10、IL-26、IL-28和IL-29等受體的亞基,廣泛表達于淋巴細胞和其他組織。IL-22R主要表達在皮膚、消化道、呼吸道等與外界相通的上皮組織。特別是在角質細胞、胰腺上高表達IL-22R。在骨髓、外周血單個核細胞、胸腺或脾臟都未檢測到IL-22R。靜息或激活的淋巴細胞也不表達IL-22R[10]。IL-22與IL-22R結合后,構象發生變化,與IL-10R2的結合位點暴露,與IL-10R2結合,從而引起信號轉導。

在大鼠肝細胞瘤株中發現IL-22誘發JAK1和Tyk2的活化,進而引起STAT1,3,5上的酪氨酸殘基的磷酸化。Wolk等[10,11]證明在人角質細胞,IL-22主要是引起STAT3的磷酸化。Andoh等[12]在研究結腸上皮下的肌纖維母細胞IL-22信號轉導通路中,證明IL-22不僅能誘導STAT3的磷酸化,也能誘導 ERK1/2、JNK、p38 激 酶 和 Iκ B-α的 磷 酸 化。Ikeuchi等[13]證明在類風濕性關節炎患者滑液中的成纖維母細胞中,IL-22能誘導ERK1/2、p38激酶的磷酸化,但未檢測STAT、JNK、NF-κ B 通路。

3 Th22細胞的分化

最初認為IL-22為Th1細胞因子,因為在Th1的極化條件下,IL-22的產生明顯高于Th2的極化條件[14]。但隨著研究的進展,人們認為IL-22為Th17細胞因子[15-18]。在Th17的極化條件下表達的IL-22明顯高于Th1和Th2極化條件。IL-23或IL-6均可單獨誘導初始CD4+T細胞產生IL-22。最近研究表明,表達CCR6、CCR10和CCR4的記憶性CD4+T細胞產生IL-22,而不產生 IFN-γ、IL-4和IL-17,是獨立于Th1、Th2和Th17的細胞亞群。這群細胞參與皮膚的自穩調節和病理狀態,被定義為Th22細胞[19,20]。

研究表明,IL-6和TNF可以誘導人初始CD4+T細胞向Th22細胞的分化,而TGF-β抑制Th22的分化。加入IL-1β后,誘導同時產生IL-17和IL-22的Th17細胞的分化[20]。在人的初始CD4+T細胞向Th17細胞的誘導分化條件下,芳烴受體(Aryl hydrocarbon receptor,AHR)的激動 劑 β-萘黃酮(β-naphthoflavone,βNF)可以促進IL-22產生細胞的形成,而抑制Th17細胞的分化,RORC mRNA表達下降。小鼠則與人存在差異,初始CD4+T細胞向Th17細胞的誘導分化條件下,βNF可以同時增加IL-22和IL-17產生細胞。這表明在Th22分化的調節上,人和鼠存在一定的差異。βNF不僅可以抑制人Th17細胞的分化,也可以抑制已分化的Th17細胞進一步的增加[19]。這表明環境中的一些因子可以改變皮膚Th22-Th17平衡。

體外刺激時,小部分Th22細胞可以產生IL-17和IFN-γ。這表明各類不同效應T細胞亞群之間的可變性。這種轉化是由決定細胞亞群分化的轉錄因子控制的。皮膚的Th22細胞可能在某些特定的環境下,轉變成可以分泌多種細胞因子的多功能T細胞,從而調節機體的免疫應答。

4 Th22細胞與疾病

Th22細胞表達皮膚趨化因子受體 CCR10和CCR4,表明Th22細胞可能在皮膚的自穩調節和病理狀態中發揮重要作用。雖然現在沒有直接的證據證明Th22在疾病中的作用,但已有實驗表明,在銀屑病病灶有大量IL-22以及CCR10的配體CCL27的表達。在異位性皮炎病人的病灶組織中存在一群產生IL-22但不產生 IL-17、IFN-γ和 IL-4的細胞[21]。將IL-13轉基因表達于小鼠皮膚,可以誘導異位性皮炎樣皮膚,這很可能與Th22細胞發揮的作用有關。對于Th22在皮膚疾病中的作用,仍需要進一步的探討。

5 結語

Th22細胞產生 IL-22,但不產生 IL-17、IFN-γ和IL-4。在特定的條件下,一部分Th22細胞可以轉化成為其他效應T細胞亞群。Th22細胞表達 CCR6、CCR10和CCR4,參與皮膚的自穩調節和病理狀態。Th22細胞是繼Th17、Tfh、Th9等細胞亞群后,發現的又一效應T細胞亞群,表明了T細胞亞群的多樣性。各類細胞亞群之間互相調控,使機體處于一種精細而復雜平衡的狀態。深入研究Th22細胞的分化、生理和病理功能以及調控機制,對T細胞亞群的研究和皮膚疾病病理機制的研究都具有理論和實際的意義。

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