我國藥品上市后安全性再評價研究進展

柯昌毅

（重慶市第三人民醫院藥劑科，重慶市 400014）

藥品上市后再評價是通過藥品不良反應（Adverse drug reactions，簡稱ADR）監測、藥物流行病學調查和臨床試驗等方法，對藥品在使用過程中的療效、ADR、藥物相互作用、特殊人群的用藥情況及藥物風險-效益比等進行監測和評價，其中包括藥品有效性研究（療效評價）、藥品ADR研究（安全性評價）、藥物經濟學研究（經濟性評價）等方面[1]。近幾十年來，隨著制藥工業的蓬勃發展，藥品在為人類的健康保健提供更好的幫助的同時，也帶來了更大的風險。受我國整體社會環境、市場機制、企業誠信建設、醫療供需矛盾以及管理水平等方面存在的各種復雜因素影響，我國正處于藥品安全性風險的易發時期，“藥品不良事件”時有發生[2]。因此，我國有必要加強藥品上市后安全性再評價工作。本文擬就相關研究進展作一綜述。

1 藥品上市后安全性再評價的意義[3，4]

藥品上市后再評價根據藥學的最新學術水平，從藥理學、藥劑學、臨床醫學、藥物流行病學、藥物經濟學及藥物政策等各個方面，對已正式批準上市的藥品在社會人群中使用是否符合安全性、有效性、經濟性、合理性原則作出科學的評議和估計。而藥品上市后安全性再評價是藥品上市后再評價的一個非常重要的內容，它需要在廣大人群中考察經長期應用藥品發生的ADR、停藥后發生的ADR以及引起ADR發生的因素如機體因素、遺傳因素、給藥方法、藥物相互作用等。

在藥品上市前臨床研究過程中，由于所涉及的試驗病例數較少、觀察期相應較短、試驗對象年齡范圍較窄、用藥條件控制較嚴以及目的單純（觀察指標只限于試驗所規定內容），一些發生頻率低于1%的ADR和一些需要較長時間應用才能發現或遲發的ADR往往未能發現。由于上市前研究的局限性，導致上市前安全性評價所獲得的信息有限，存在一定的偏倚，部分罕見的或長期ADR發生情況無法得到充分提示，使得藥品上市后的應用存在風險，因此盡管藥物被批準上市時已經作出了藥物給患者帶來的利益優于風險的評價，仍然需要進行上市后安全性再評價。

2 上市后藥品安全性問題[5，6]

上市后藥品安全性問題包括：（1）發生不可預知的罕見ADR，對于一些罕見的ADR，受樣本量的限制很難在上市前發現或預見到；（2）上市后發現進一步的嚴重毒性：（3）新的研究結果顯示臨床應用存在風險；（4）更為安全的替代藥物上市；（5）與某些藥物聯合應用可能產生危險；（6）臨床應用不當，未按藥品說明書使用藥物。通常認為，臨床應用不當與藥品特性本身并無明顯的直接關聯，因而不包含在藥品上市后再評價范疇內，但通過上市后再評價，可以規范臨床藥物使用，減少安全性問題的產生。藥品上市后再評價的主要目的就是充分評價藥物在廣泛人群中使用的安全性、有效性、長期使用效果、新的適應證及在臨床實踐中存在的可影響療效的多種因素等，以促進臨床合理用藥。其核心在于利益-風險評估，通過利益-風險評估，對上市后藥品采取撤消、限制使用和修改說明書等手段，以保障合理用藥。

為了確保藥品安全性評價的嚴肅性和科學性，不少國家在藥物研制過程中的各個階段均制定了藥品安全性評價標準，而且以立法的形式加以強化，從而大大加強了此項工作執行的力度。我國于2001年12月1日公布實行的《藥品管理法》第三十三條就明確規定：“國務院藥品監督管理部門組織藥學、醫學和其他技術人員，對新藥進行審評，對已經批準生產的藥品進行再評價。”這從法規角度確認了藥品上市后再評價的重要性和必要性。目前，我國藥品不良反應監測系統已經建立，但由于藥品上市后再評價相關法規、技術指導原則等的欠缺，加之上市后藥品信息來源以及評價手段的匱乏，對ADR的評估缺乏系統資料收集和歸納整理，缺乏上市后藥品安全監測意識，對發現的ADR僅作臨床處理而未上報，導致藥品上市后再評價工作受到限制，僅僅依靠藥監部門的力量顯然難以完成藥品上市后安全性再評價工作。

3 藥品上市后安全性再評價方法

3.1 ADR監測[7～10]

ADR系指正常劑量的藥物用于預防、診斷、治療疾病或調節生理機能時出現的有害的和與用藥目的無關的反應。加強上市后藥品ADR監測有利于及時發現各種類型的ADR，特別是嚴重和罕見的ADR，并了解其發生頻率，以保障公眾用藥安全。我國藥品ADR監測工作有了快速的發展，但仍相對落后，特別是我國有悠久的中藥應用史及目前普遍存在的中西藥共用特點，對此項工作的開展提出了更高的要求。

《藥品管理法》奠定了我國開展ADR監測工作的法律依據，而在2004年《藥品ADR監測管理辦法》頒布后，我國國家、省、市、縣食品藥品監督管理局組成的藥品監管系統履行對ADR監測工作的全面管理職責，并以ADR監測協調領導機構為補充，形成了ADR監測工作行政管理體系。同時，我國初步建成由國家ADR監測中心、省級ADR監測中心和省級以下ADR監測機構組成的ADR監測技術體系。

目前，我國ADR報告制度主要是自發報告制度（SRS）、法定報告制度和集中監測（國際上ADR監測方法主要有SRS、醫院集中監測系統、病例對照研究、前瞻性隊列調查、記錄聯結系統和記錄應用系統等）。自藥品ADR監測實施以來，ADR報告數呈逐年上升之勢，及時發現了一些藥品存在的安全性問題，對提高醫療質量和醫療水平，推動醫療單位的科研發展和減少醫療糾紛的發生，及時發現藥品生產經營企業藥品質量問題，加強醫藥人員間的合作，合理利用醫療衛生與藥品資源，保證人民的用藥安全、有效發揮了重要作用。

3.2 藥物流行病學調查[11，12]

藥物流行病學是把流行病學的方法、知識和推理應用到臨床藥理學中，并以此為基礎對特定人群或特定藥品的使用情況、有效性及安全性進行集中研究。藥物流行病學用于藥品上市后安全性再評價具有以下作用：①能快速并準確地發現用藥人群中出現的ADR，保證用藥人群安全；②在眾多藥品中為人群挑選和推薦經過科學評價的藥品，保障合理用藥；③使藥品上市后監測方法規范化與實用化，尤其是計算機應用于用藥人群數據庫的建立；④研制實用的藥物ADR因果關系判斷程序圖或邏輯推理流程圖；⑤研究處方者用藥的決策因素，改善其處方行為，提高處方質量；⑥通過擴大用藥人群，對常見病、多發病的用藥（如抗癌藥、抗感染藥、解熱鎮痛藥）進行重點研究，推動合理用藥；⑦對抗菌藥合理應用與控制病原菌耐藥性的研究與成果以社會、人群為基礎進行系統、深入、有效的推動與實踐。

由于我國藥品上市后安全性再評價是對上市后真實世界（Real world）的情況進行評價，而真實世界的用藥情況是非常復雜的，往往不能使用隨機試驗進行評價，所以，藥物流行病學的研究就成為藥品上市后安全性再評價的主要研究方法。如果方法學正確，關于藥物治療的流行病學研究結果將會比一般的隨機對照試驗更為有力，尤其是在藥品上市后安全性再評價方面。

數據庫的分析是藥物流行病學研究的基本方法和資料。建立數據庫是藥物流行病學首先需要考慮的問題，也是開展藥品上市后安全性再評價必行的工作。藥物流行病學涉及大量數據信息的收集、存儲、加工、分析、統計等操作，不但研究結果直接產生自這些數據信息，而且結果的可靠性也取決于這些數據的質量以及處理技術和方法的科學性。計算機在信息儲存容量、信息處理速度、信息管理能力、信息傳遞效率各方面都顯示了極大的優越性，因而藥物流行病學采用計算機建立數據庫是其研究方法和技術發展的必然趨勢。藥物流行病學有6種基本的研究設計與方法用于藥品上市后安全性再評價，分別是：提出假設、病例序列、長期相關趨勢分析、病例對照研究、隊列研究和隨機臨床試驗。

3.3 循證醫學方法[13～16]

循證醫學是指謹慎、明確、明智地應用當前最佳證據，對個體患者的醫療作出決策，就是把最好的研究證據與醫師的臨床經驗、專業技能以及患者的自身價值相結合。循證醫學直接來源于臨床，所收集的證據包括：有質控的數據和被普遍承認的有效模型、明確的實驗終點、經篩選患者的隨機對照試驗所得的患病率和死亡率、評價治療措施對整個人群中選擇患者風險-效益比預后的研究。循證醫學與藥品上市后再評價密不可分，應用循證醫學原理與方法綜合分析上市后分散的藥物臨床研究證據，進行大樣本、隨機對照（Randomized controlled trial，RCT）、多中心試驗，系統評價其臨床有效性、安全性、經濟學特性和適用性，其結果被公認為藥物臨床有效性和安全性評價的最佳證據。為實現上述目標，需要建立全面的藥物安全性監測系統，隨時公布發現的嚴重ADR，對藥物的療效和安全性進行系統評價和及時更新，進行大樣本的RCT，并確保其獨立性不受其他因素干擾，RCT和系統評價需由無利益沖突的第三方完成。

循證醫學的系統評價是在全面收集資料（包括發表的和未發表的研究）的基礎上完成的，并經過專家嚴格的質量評價，因而可信度最高。一般按以下步驟進行評價：提出問題；尋找證據（即查閱文獻）；評價證據；使用證據。其中第3步則是幾個步驟中最為關鍵的，因為只有對證據的正確評價才能為臨床提供正確的信息指導。我國的藥物臨床研究在不斷發展，每年有大量論文發表在各類學術期刊，為藥品上市后安全性評價提供了豐富的資源。循證醫學通過形成可系統評價的證據，提高藥物系統再評價的質量，為指導臨床合理用藥發揮著不可替代的作用。

循證醫學在藥品上市后安全性再評價中已得到具體應用。例如，非甾體抗炎藥物是臨床上常用的解熱鎮痛藥物，由于該藥確切的療效和ADR之間的矛盾，長期以來一直受到研究者的關注。2004年9月底，美國默克公司主動從市場召回選擇性COX-2抑制劑羅非昔布（商品名為“萬絡”），因為研究發現每日25 mg長期使用（大于18個月）羅非昔布與安慰劑相比，可以增加心血管事件的危險性；更高劑量（50 mg）的羅非昔布被懷疑可增加血栓事件的危險性。而在此之前，羅非昔布作為特異性COX-2抑制劑，被普遍認為是具有良好胃腸安全性的新型非甾體抗炎藥品種之一，廣泛應用于治療關節炎和止痛。又如，對于普通感冒人們習慣于服用感冒藥外加維生素C或鋅制劑。那么，到底大劑量補充維生素C能否減少感冒的發生率?在感冒期間服用大劑量維生素C是否有治療作用?通過收集隨機和非隨機對照服用維生素C來預防或治療普通感冒的試驗并進行系統分析，結果顯示，長期大劑量服用維生素C沒有顯示出對感冒的預防作用，但是在有感冒癥狀期間大劑量服用維生素C，可縮短癥狀持續時間。通過對鋅制劑治療感冒癥狀的效果的系統評價顯示，其并未減少癥狀持續時間，其治療感冒癥狀的作用有待于進一步研究。這些研究成果避免了藥物浪費和可能對患者產生的進一步傷害。

4 展望[17，18]

目前的藥品上市后安全性再評價方法多為回顧分析，雖然是發現藥物安全性問題較為有效的方法，但需要投入大量的人力和時間，無法作為常規評價方式開展。近30年來，隨著醫院信息系統（Hospitalinformation system，HIS）的建立和發展，患者的檢查和診療過程已經逐步電子化，并且在HIS中各項數據均有相應的時間標記，這使得利用計算機技術評價藥物安全性成為可能，這樣就能及時、準確地對藥品進行上市后安全性再評價。該領域的研究主要集中在利用合適的檢索策略和計算模型發現并暴露藥物安全性問題，所使用的自動監測技術主要有觸發器技術和文本信息提取技術，這些技術的實施使藥品上市后安全性再評價更為及時、準確。對我國今后藥品上市后的療效、ADR、藥物相互作用、特殊人群的用藥情況及藥物風險-效益比等都具有極其重要的意義。

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