胱抑素C與腦血管性疾病的關系

徐運啟

(廣西壯族自治區柳州市工人醫院 廣西 柳州 545005)

1 胱抑素C的特點

胱抑素C是一種低分子量蛋白質,屬于第二超家族半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族。全部來源于有核細胞;其氨基酸序列在1981年被確定,相對分子質量為13KB,由120個氨基酸組成[1]。胱抑素C基因屬于管家基因,意味著胱抑素C可以在人體內穩定的表達;在生理條件下,胱抑素C的重要功能是抑制內源性的半胱氨酸蛋白酶的活性,是目前發現的對組織蛋白酶B抑制作用最強的抑制物。大規模人群調查顯示血漿胱抑素C濃度腎小球濾過率有關系,主要反應腎功能狀態[2]。

2 人類胱抑素C濃度水平

人體中胱抑素C的發布是不一致的。在健康成人各種體液中胱抑素的濃度如下(單位:mg/L):血漿0.57～1.79,腦脊液3.2～12.5,尿液0.033～0.29,唾液0.36～4.8,精漿41.2～61.8,羊水0.8～1.4[3]。研究表明,從1～50歲的人群,其血漿胱抑素濃度保持恒定。出生后血漿胱抑素濃度較高,甚至可以高達2.8mg/L,但是隨著腎臟功能的成熟,胱抑素的濃度迅速的下降;1歲之后胱抑素濃度穩定在(0.72±0.12)mg/L;一直到50歲左右,50歲以上人群血漿胱抑素濃度明顯升高[4]。

3 胱抑素C和腦血管性疾病的關系

胱抑素C與腦卒中有密切的關系;作為一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑,胱抑素C不僅與腎功能狀態密切相關,而且與同型半胱氨酸、組織蛋白酶等相互作用,參與了動脈粥樣硬化、動脈瘤、心肌梗塞、腦卒中等心腦血管疾病的病理過程。

3.1 胱抑素C與腦出血的關系

遺傳性淀粉樣變性腦出血是一種顯性遺傳性疾病;Ghiso J等人在1986年通過高壓液相色譜法把淀粉樣蛋白和胱抑素C區分開來;進步的分析證實淀粉樣蛋白較胱抑素C少了10個氨基酸殘基,并且在第58位上有一個氨基酸殘基取代[5];一半有這樣突變的人在年輕時就發生致命性的腦出血[6]。呂家高等人研究證實胱抑素C是腦出血的一個危險因素;文章指出腦出血組患者血漿胱抑素C水平與對照組無顯著性差異,但是分層研究后發現血漿胱抑素C水平和腦出血存在著密切的關系[7];遺傳性淀粉樣變性腦出血和高血壓性腦出血的機理不完全一致。前者是因為變異的胱抑素C蛋白沉積在血管壁上并對血管造成損傷。免疫組化證實,病變血管的平滑肌細胞結構破壞,纖維膠原減少,淀粉樣物質、Ⅳ型膠原和層蛋白堆積,造成血管脆性增加,血管壁對血流和壓力變化的反應能力變弱;最后血管壁局部斷裂,形成微動脈瘤、纖維素樣壞死,從而導致腦出血[8]。高血壓性腦出血可能是因為胱抑素C分泌失衡所致;在高血壓、高脂血癥等各種損傷因素的作用下,首先是血管內皮細胞損傷,繼而平滑肌細胞發生增殖、遷移等改變,血管開始重構;最后形成動脈粥樣硬化斑塊或者動脈瘤;這個過程會涉及到組織蛋白的降解與合成,必然會有組織蛋白酶的活躍表達,但是作為組織蛋白酶抑制物胱抑素C的下調加速了這個過程。總之,對于淀粉樣變性的遺傳性腦出血變異的胱抑素C是一個始動因素,而對于后者則是組織蛋白酶和胱抑素C之間的一種失衡。

3.2 胱抑素C腦梗塞有密切的關系

Stephen L等人證實胱抑素C和亞臨床腦梗塞有密切的關系,在校正了性別、高血壓、糖尿病等常見腦血管疾病危險因素后這種關系仍然存在;是亞臨床腦梗死的強有力的預測指標[9];Li Ni等人在研究了199名腦梗塞患者和894名對照之后,發現腦梗塞組患者的血漿胱抑素C濃度明顯高于對照組;證明血漿胱抑素C的水平和腦梗塞密切相關[10];胱抑素C和腦梗塞之間存在密切關系,可能和下列因素有關系;第一,胱抑素C參與了動脈粥樣硬化的病理過程;動脈粥樣硬化實質上就是血管重構,胱抑素C在這個過程中起了重要的作用。最先各種損傷性刺激導致血管平滑肌細胞分泌組織蛋白酶,使這類具有促彈性組織離解特性的半胱氨酸蛋白酶在動脈損傷處過度表達。然而在動脈粥樣硬化處具有抗衡組織蛋白酶作用的胱抑素C表達則嚴重減少,動脈粥樣硬化加速[11]。第二、胱抑素C對血管壁有直接的毒性損傷作用[10]。總之胱抑素C在多個環節參與了血管的損傷,并最終成為預測心腦血管疾病重要的預測因子。

4 展望

胱抑素C作為一種蛋白酶抑制劑,參與了心血管系統諸多的病理、生理過程,有可能在某些心血管疾病中成為診斷與檢測的分子指標。當然,胱抑素C與心血管疾病的關系還需要更深入的研究,以進一步明確其作用的確切機制。

[1]Grubb A,H Lofberg.Human gamma-trace,a basic microprotein:amino acid sequence and presence in the adenohypophysis[J].Proc Natl Acad Sci USA,1982,79(9):3024～3027.

[2]Dharnidharka V R ,C.Kwon,G Stevens Serum.cystatin C is superior to serum creatinine as a marker of kidney function:a metaanalysis[J].Am J Kidney Dis,2002,40(2):221～226.

[3]FillerG.Cystatin C as a marker of GFR--history, indications and future research[J].Clin Biochem,2005,38(1):1～8.

[4]Randers E.Reference interval for serum cystatin C in children[J].Clin Chem,1999,45(10):1856～1858.

[5]Ghiso J,B.Pons-Estel, B Frangione. Hereditary cerebral amyloid angiopathy:the amyloid fibrils contain a protein which is a variant of cystatin C,an inhibitor of lysosomal cysteine proteases[J].Biochem Biophys Res Commun, 1986,136(2):548～554.

[6]Levy E.Stroke in Icelandic patients with hereditary amyloid angiopathy is related to a mutation in the cystatin C gene,an inhibitor of cysteine proteases[J].J Exp Med,1989,169(5):1771～1778.

[7]呂家高.血漿胱氨酸蛋白酶抑制劑C水平與腦出血關系的病例對照研究[J].中華老年心腦血管病雜志,2006(9).

[8]TianJ.Relationships in Alzheimer's disease between the extent of Abeta deposition in cerebral blood vessel walls,as cerebral amyloid angiopathy,and the amount of cerebrovascular smooth muscle cells and collagen[J].Neuropathol Appl Neurobiol,2006,32(3):332～340.

[9]Seliger.Cystatin C and subclinical brain infarction[J].J Am Soc Nephrol,2005,16(12):3721～3727.

[10]Ni L.Cystatin C,associated with hemorrhagic and ischemic stroke,is a strong predictor of the risk of cardiovascular events and death in Chinese[J].Stroke,2007,38(12):3287～3288.

[11]Shi G P.Cystatin C deficiency in human atherosclerosis and aortic aneurysms[J].J Clin Invest,1999,104(9):1191～1197.