雌激素調節作用機制研究進展

黃 穎，周艷華，崔海峰，馮淑怡，孫明杰

（中國中醫科學院醫學實驗中心，北京 100700）

雌激素受體（ER）為細胞內受體，有α，β兩種亞型，除生殖器官外，廣泛分布于心肌、血管內皮細胞、血管平滑肌細胞和中樞神經系統的神經元細胞、下丘腦內側核細胞等。雌激素通過與其受體作用，不僅影響卵巢、子宮和乳腺等生殖系統器官的生長、分化及功能，對于下丘腦-垂體-性腺軸所涉及的神經內分泌系統、心血管系統和骨骼也發揮了重要作用。

近年來研究顯示，中醫藥治療下丘腦-垂體-性腺軸系統疾病具有一定優勢，許多中藥具有雌激素樣作用，但是目前對于療效的相關機制研究還不夠深入。本文就雌激素多通路調節作用機制綜述如下，為進一步闡明中藥作用機制奠定理論基礎。

1 雌激素對心血管系統的影響

雌激素受體在心血管系統中廣泛分布，研究發現雙側卵巢切除的女性心血管疾病的發生率也明顯增加。雌激素可能對心血管有保護作用，絕經后這種保護不再存在，雌激素對心血管的影響主要表現在以下幾方面：

1.1 調節血脂

血脂代謝紊亂是心血管疾病的重要危險因素。絕經后血脂紊亂主要表現在膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）的升高，高密度脂蛋白（HDL）的降低。雌激素可促使肝臟LDL轉化，使富含膽固醇的LDL加快轉移，顯著減少總膽固醇和TG，增加HDL，從而達到調節血脂的作用[1]。

1.2 抗氧化

過氧化物可直接損傷血管內皮細胞，使NO的活性減弱，亦可使脂質過氧化而間接損害血管內皮，而一些體外實驗發現雌激素有抗氧化性能。雌二醇能抑制中性粒細胞與血管內皮的黏附、聚集及在心肌組織中的浸潤，從而減少氧自由基的產生。雌二醇可拮抗磷脂過氧化，因而可以穩定心肌細胞膜及各種細胞器生物膜，保護線粒體免受氧自由基的破壞。雌激素處理的再灌注損傷心肌中SOD含量明顯增高[2]。

此外，雌激素能夠減少水溶性環氧化物水解酶的表達，這類酶可通過影響四烯酸代謝產物環氧二十碳烯酸對心血管系統造成損害[3]。

1.3 舒張血管

內皮依賴性血管舒張功能主要是由內皮細胞釋放的一氧化氮（NO）所介導。雌激素可通過受體介導途徑上調內皮型NO合成酶（eNOS）的基因表達，增加eNOS的合成或使其活性增強，從而促進NO的合成和釋放。

2 雌激素對胰島功能的影響

胰島素抵抗是2型糖尿病的重要特征之一，貫穿于糖尿病發生、發展的全過程。大量臨床及動物實驗研究表明，雌激素能夠改善胰島功能，雌激素通過直接、間接兩方面對胰島發生作用。

2.1 雌激素的直接作用

受體結合實驗表明，胰島中存在雌激素結合受體，對胰腺部分切除的大鼠進行雌激素灌注，發現存在胰島的肥大和增殖，給予雄激素則無此效應，而且進行腎上腺切除術和垂體切除術后，雌激素的這種效應依然存在[4]。

胰腺β細胞在胰島素的分泌中起重要作用，β細胞中具有雌激素受體α、β。注射鏈脲佐菌素（STZ）后，胰島β細胞極易受到氧化應激的損傷，細胞凋亡增強，造成胰島素分泌的缺乏而導致糖尿病，補充雌激素后可予以糾正，但是如果大量雌激素過度刺激雌激素受體，可導致胰島素分泌過量，β細胞衰竭，發展成為2型糖尿病[5]。

Neuwirth C[6]等研究表明，在雌激素抵抗小鼠（αERKO-/-）中，雌激素對β細胞的保護作用降低，采用雌激素拮抗劑也能破壞雌激素對β細胞的保護作用。

2.2 雌激素的間接作用

研究發現，雌激素還可以通過影響體內多種激素及其受體的基因表達間接影響胰島的功能[7]。①誘導孕激素受體的表達。②雌激素增強糖皮質激素的活性。③雌激素增強生長激素的活性。④雌激素緩解高血糖素誘導的高血糖。⑤雌激素影響胰島素敏感性：雌激素缺乏（卵巢切除、絕經、Turner綜合征等）存在相對輕微的糖耐量受損和胰島素抵抗，生理水平的雌激素替代治療可恢復其正常糖代謝功能；反之，過量使用雌激素，如口服避孕藥或HRT時服用過高的雌激素，也伴隨糖耐量受損和胰島素抵抗[8]。

3 雌激素對中樞神經系統的影響

3.1 與阿爾茨海默病的關系

阿爾茨海默病（AD）是老年癡呆中最常見的一種，以認知功能障礙為主要臨床表現，以中樞神經系統（CNS）存在大量老年斑的沉積和神經膠原纏結的形成為病理特征。

腦內雌激素的來源主要有兩條途徑：①來自外周循環中，血液中的雌激素能較容易地透過血腦屏障，并快速地堆積在神經組織中，但它們的共軛形式就不能通過，比如與硫酸根形成的化合物。②途徑是局部合成，它們叫神經類固醇激素，是由中樞神經系統（CNS）和外周神經系統（PNS）的神經元和膠質細胞合成的。

雌激素預防和治療AD的可能機制主要有：①減少腦內毒性β-淀粉樣蛋白的產生和沉積對細胞的損傷。Aβ在腦內沉積是AD的重要病理特征之一。雌激素不僅可阻斷Aβ的毒性，還可以誘導神經突起的延伸，尤其是預防性地給予雌激素對阻斷Aβ毒性作用更明顯[9]。②調節中樞神經遞質。長期的雌激素缺乏導致腦內海馬區中樞神經遞質含量和活性的明顯下降。雌激素能促進星狀膠質細胞發育，使nAchR水平升高，膽堿能系統功能提高，而智力水平亦提高。給予雌激素替代治療能顯著升高nAchR水平，提高膽堿能神經元的功能，從而提高nAchR水平，發揮防治老年性癡呆等認知障礙疾病作用。③調節載脂蛋白E（Apo E）的表達。雌激素治療可以補充星形膠質細胞中減少的內源性雌激素，誘導星形膠質細胞中Apo E的合成，通過ApoE依賴機制增加突觸生長等發揮作用最終提高神經元尤其是基底前腦和海馬一些易受AD影響區域神經元的膽堿能水平，并促進它們的再生[10]。④抗氧化和抗自由基的作用。雌激素是體內的一種天然的抗氧化劑，雌激素還能抑制細胞膜磷脂的過氧化和氧化應激引起的神經元變性，對AD及其他大腦缺血性損傷和神經退行性病變起到保護作用[11]。Yankner[12]研究表明H2O2可介導Aβ神經毒性，引起H2O2在細胞內聚積，導致嚙齒類和人類神經元興奮性增高，造成神經損傷，引起神經元丟失而發生AD。⑤抗感染作用：雌激素對慢性炎癥反應所造成的中樞神經系統損害具有重要保護作用。在AD等神經退行性改變疾病中，小膠質細胞能導致宿主產生慢性炎癥反應，損害周圍神經元。雌激素對神經炎癥特別是對小膠質細胞所致炎癥具有良好的治療效果[13]。

3.2 與帕金森病的關系

帕金森病（PD）是以黑質紋狀體多巴胺（DA）神經元功能障礙為病因的疾患，內生或外源性雌激素均可保護DA神經元。實驗證實：應用雌二醇皮下緩釋劑可明顯減輕6-羥多巴造成的大鼠紋狀體DA損耗[14]。

雌鼠紋狀體組織的酪氨酸羥化酶 （合成DA的限速酶）活性、兒茶酚-O-甲基轉移酶（DA的代謝酶）活性、DA的釋放、組織含量、受體密度等均與雌激素有相關性，說明雌激素維持錐體外神經系統功能的重要性。孟金蘭等[15]研究表明，切除雙側卵巢30 d后，大鼠黑質組織受損嚴重。連續3 d給予生理劑量的雌激素回補后，可以從功能到結構明顯增強黑質DA神經元對6-羥基多巴胺傷害的耐受性。說明雌激素具有提高黑質DA能神經元對傷害性刺激耐受性的神經保護作用。

4 雌激素對骨代謝的影響

骨代謝是一個由成骨細胞的骨形成和破骨細胞的骨吸收構成的動態平衡過程，這是一個循環過程，破骨細胞黏附到骨表面，促進骨吸收，繼而成骨細胞轉移至該處，分泌類骨質，促進礦化沉積形成新骨，一旦這種平衡被打破，破骨作用大于成骨作用，就會導致骨質疏松。

雌激素對于維持骨吸收與骨形成的平衡具有極其重要的作用。雌激素通過成骨細胞和破骨細胞雌激素受體來限制骨轉換。當雌激素缺乏時，這種限制開始喪失，則整個骨轉換增加。雌激素缺乏引起的骨丟失導致骨髓腔增大，骨皮質變薄，小梁骨量減少，最終引發骨質疏松。

目前已知成骨細胞和破骨細胞均存在ER，雌激素與成骨細胞內的受體結合后，促使其分泌膠原酶、釋放細胞因子及生長因子等進行骨重建[16]。雌激素對骨的作用，通過直接調節維生素D、甲狀旁腺素（PTH）、降鈣素（CT）等激素的分泌和間接調節鈣調節激素作用。雌激素對骨的調節作用可歸納為促進降鈣素分泌，抑制骨吸收；調節骨對甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）敏感性或者減少低鈣對PTH的刺激，抑制PTH的分泌，減少骨吸收；通過受體、細胞因子介導機制，影響破骨細胞、成骨細胞凋亡；減少破骨細胞特異性基因表達，抑制破骨細胞對骨的吸收[17-18]。

李蔚等[19]以體外分離培養的成骨細胞為觀察對象，證明雌二醇在體外可促進大鼠成骨細胞生長和增殖，提高堿性磷酸酶活性，并促進骨礦化物質在骨內沉積。

綜上所述，雌激素通過作用于其受體，除了對生殖系統具有調控作用以外，還有其他生物效應，對人體許多系統疾病發揮重要影響。雌激素多種調控通路在中藥治療更年期綜合征、抗骨質疏松、預防心血管疾病及對中樞神經系統的保護作用等方面發揮明顯作用，因此，加強中藥在此領域的相關作用機制研究具有重要意義。

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