中藥緩釋制劑的研究進(jìn)展

蔣 鳴，劉漢清 ，謝 濤

（南京中醫(yī)藥大學(xué)，南京 210046）

緩釋制劑，也叫長(zhǎng)效制劑或延效制劑，系指用藥后較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放藥物達(dá)到延長(zhǎng)藥效的一類(lèi)制劑，其藥物釋放主要是一級(jí)速度過(guò)程。該制劑具有給藥次數(shù)少、保持平穩(wěn)的血藥濃度、有效性高、胃腸刺激小等特點(diǎn)，已引起廣泛關(guān)注，并且隨著藥用高分子材料的廣泛應(yīng)用及給藥系統(tǒng)研究的深入，該技術(shù)研究進(jìn)展十分迅速。

1 中藥緩釋制劑的種類(lèi)

1.1 骨架型緩釋制劑

骨架型是緩釋制劑中最為多見(jiàn)的一種劑型，骨架片是藥物與一種或多種骨架材料及其他輔料制成的片狀固體制劑。骨架呈多孔型或無(wú)孔型。多孔型骨架片藥物溶液通過(guò)微孔擴(kuò)散而釋放，無(wú)孔型骨架片的釋藥是通過(guò)外層表面的磨蝕-分散-溶出而釋放。常用的緩釋輔料分為纖維素衍生物、丙烯酸樹(shù)脂，乙烯基聚合物，天然產(chǎn)物及簡(jiǎn)單提取物。纖維素衍生物包括羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素（HPMC）、羧甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉等。丙烯酸樹(shù)脂包括丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸-甲基丙烯酸酯等。乙烯基聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、鄰苯二甲酸乙酸乙烯酯和聚羧乙烯等。天然產(chǎn)物及其簡(jiǎn)單提取物包括巴西棕櫚蠟、海藻酸鈉和果膠等。中藥緩釋骨架片主要以親水凝膠型骨架片和不溶性骨架片為主[1]。趙瑞芝等[2]以HPMC為骨架材料，將大黃提取物與乳糖、HPMC混勻，干法制粒壓制而成的大黃緩釋片，即屬親水凝膠型骨架片。臧志和等[3]以羥丙基甲基纖維素、可壓性淀粉、微晶纖維素為輔料制備蘆丁緩釋片，采用粉末直接壓片法制備緩釋骨架片，結(jié)果表明HPMC用量越大，蘆丁釋放速率越慢，10 h體外釋藥90%左右，能起到很好的緩釋作用。景秋芳等[4]以甲殼胺和海藻酸鈉為復(fù)合骨架制備葛根素緩釋片。結(jié)果葛根素緩釋片釋放穩(wěn)定，釋放以擴(kuò)散為主，溶蝕也起一定的作用。李晏等[5]以卡泊姆和羥丙基甲基纖維素為骨架材料制備苦參堿緩釋片。結(jié)果表明該藥釋藥遲緩且較為均勻，具有明顯的緩釋作用。鄭小春等[6]以羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素和聚維酮為輔料制備積雪草總苷緩釋片，指標(biāo)成分在水中可維持12 h緩慢釋放。和文等[7]以高黏度HPMC為骨架材料輔以疏水性高分子乙基纖維素制備磷酸川芎嗪緩釋片，緩釋效果明顯。呂紅等[8]以EC為骨架材料研制銀杏葉緩釋片。周東新等[9]用聚乙烯醇（PVA）、羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）、聚羧乙烯（CP）等為成膜材料將黃柏等藥的提取物制成口腔緩釋膜，比普通藥膜使用方便，療效也有所增加。

1.2 薄膜包衣緩釋制劑

薄膜包衣緩釋制劑系指將藥物包裹在一定厚度的衣膜內(nèi)，達(dá)到緩釋的一類(lèi)制劑。目前用于緩釋片劑的高分子包衣材料種類(lèi)有很多，根據(jù)衣料的性質(zhì)大致可分為5類(lèi)：蠟質(zhì)包衣材料、微孔包衣材料、胃溶性薄膜包衣材料、腸溶性薄膜包衣材料和復(fù)合材料薄膜包衣材料。蠟質(zhì)包衣材料包括硬脂酸、氫化棉籽油和巴西棕櫚蠟等，主要是用于各種含藥顆?；蛐∏虬圆煌穸鹊南炠|(zhì)衣料，以獲得不同釋藥速率的顆粒或小球，然后壓成片劑。微孔包衣材料包括乙基纖維素（EC）、醋酸纖維素、聚丙烯等多不溶性聚合物，這類(lèi)衣料常需加入適宜的增塑劑和致孔劑，以改善膜的柔韌性和通透性。胃溶性薄膜包衣材料包括羥丙基甲基纖維 （HPMC）、羥丙基纖維素等，該類(lèi)包衣材料常是將藥物顆粒先行包衣，然后再壓片，而不是對(duì)片心包衣。腸溶性薄膜包衣材料包括羧甲基乙基纖維素（PMEC）、鄰苯二甲酸醋酸纖維素（CAP）等。復(fù)合材料薄膜包衣材料是將上述幾類(lèi)包衣材料中的兩種或兩種以上包衣材料溶解在某一溶媒系統(tǒng)中形成復(fù)合材料薄膜包衣液。薄膜包衣緩釋制劑的原理屬于擴(kuò)散釋放，能源是基于膜腔內(nèi)的滲透壓，或者是藥物分子在聚合物中的溶出擴(kuò)散行為。潘琦等[10]以乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮為包衣材料，采用滾動(dòng)包衣法制成緩釋小丸，填充入硬膠囊內(nèi)得緩釋膠囊。結(jié)果表明其釋藥特性良好，12 h累積釋放率為77%。宋洪濤等[11]分別以HPMC，EudragitL230D-55和 EudragitL100-EudragitS100（1∶5）為包衣材料制備pH依賴(lài)型梯度釋藥微丸，結(jié)果表明緩釋膠囊中的冰片和人參總皂苷在體外可同步緩釋?zhuān)隗w內(nèi)具有pH依賴(lài)性崩解溶散的特征，冰片作為指標(biāo)性成分具有梯度緩釋的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。施路等[12]采用單因素及正交設(shè)計(jì)法，考察不同包衣條件下銀杏緩釋微丸的體外釋放，結(jié)果以丙烯酸樹(shù)脂Eud-ragitRL30D和EudragitRL30D為包衣材料，質(zhì)量比為4∶1，包衣增重10%，增塑劑的用量為20%，可滿(mǎn)足24 h緩釋的要求。

1.3 胃內(nèi)滯留片

胃內(nèi)漂浮滯留型緩釋片是一類(lèi)能滯留于胃液中，延長(zhǎng)藥物釋放時(shí)間，改善藥物的吸收，有利于提高生物利用度的一類(lèi)制劑。實(shí)際上是一種不崩解的親水性骨架制劑。藥物以擴(kuò)散或溶蝕的方式從凝膠骨架中緩慢向胃液中遷移，直到所負(fù)載的藥物釋放完全；或者含有起泡劑，使藥物與胃液接觸之后產(chǎn)生二氧化碳，從而使片劑漂浮，待氣體釋放完畢，親水凝膠經(jīng)過(guò)水化膨脹并且開(kāi)始在片劑表面形成一層不透水的膠體屏障膜。尹莉芳等[13]以羥丙基甲基纖維素（HPMC）為骨架材料，十六醇作為助漂劑，堿式碳酸鎂作為產(chǎn)氣劑制備苦參素緩釋片，結(jié)果表明，苦參素制成胃內(nèi)滯留緩釋片緩釋效果明顯，與受試制劑相比有顯著性差異，體內(nèi)外相關(guān)性良好。周毅生等[14]以羥丙基甲基纖維素（HPMC）、羧甲基纖維素鈉（CMCNa）、十八醇、聚乙二醇6000（PEG6000）為輔料研制的左金胃內(nèi)滯留漂浮型緩釋片達(dá)到了設(shè)計(jì)要求，具有緩釋、漂浮時(shí)間長(zhǎng)的特點(diǎn)。胡志芳等[15]采用均勻設(shè)計(jì)優(yōu)化處方，以羥丙基甲基纖維素、丙烯酸樹(shù)脂Ⅳ號(hào)、聚維酮、微晶纖維素、硬脂酸為輔料，全粉末直接壓片制得甘草胃內(nèi)漂浮型控釋片并對(duì)制備工藝及釋放機(jī)制進(jìn)行了考察。結(jié)果發(fā)現(xiàn)甘草胃內(nèi)漂浮型控釋片體外釋放8 h、漂浮達(dá)12 h，制劑無(wú)突釋現(xiàn)象，3～6 h累積釋藥達(dá)50%～80%，符合《中國(guó)藥典》釋放度要求，8 h累積釋藥達(dá)90%以上。張向榮等[16]以羥丙基甲基纖維素為緩釋骨架，十八醇為助漂劑，乳糖和微晶纖維素為稀釋劑，濕法壓片制備總丹酚酸胃內(nèi)滯留緩釋片，篩選出體外釋放8 h，漂浮達(dá)12 h的最優(yōu)處方，其釋放機(jī)制符合零級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)。楊永等[17]以阿魏酸鈉為模型藥物，殼聚糖為主要骨架材料，HPMC為輔助的骨架材料，十八醇為助漂劑，碳酸氫鈉為泡騰劑，采用全粉末直接壓片的工藝，通過(guò)正交設(shè)計(jì)優(yōu)化出了漂浮緩釋片的處方，制備了具有良好漂浮性能和釋藥特征的漂浮緩釋片。

1.4 生物黏附性緩釋片

生物黏附制劑技術(shù)系指利用某些高分子物質(zhì)對(duì)生物黏膜有一定親和性的特性，將這些高分子物質(zhì)作為藥物載體，使制劑具有定位、緩釋性能的制劑技術(shù)。向大雄等[18]以HPMC和卡波姆為生物黏附性材料和骨架材料制備的生物黏附性葛根總黃酮緩釋片，體外釋藥在2 h內(nèi)釋放約29%，在6 h內(nèi)釋放約62%，在10 h內(nèi)釋放約77%，符合單指數(shù)模型，且在胃腸道具有較強(qiáng)的黏附作用。周東新[19]以聚羧乙烯、羧甲基纖維素鈉為生物黏附劑，將黃柏等中藥浸膏制成復(fù)方中藥口腔黏膜黏附緩釋片。李錦燕等[20]以聚乙烯醇（PVA-1750）、羧甲基纖維素鈉、聚羧乙烯為輔料制備復(fù)方雷公藤口腔緩釋膜。 李偉等[21]以乙基纖維素，PVA17-99，CMC-Na，鄰苯二甲酸二丁酯為輔料研制雙黃補(bǔ)緩釋藥條。雙黃補(bǔ)緩釋藥條為雙層膜，速釋層由PVA17-99、CMC-Na和中藥水提液組成，能快速釋放藥物，緩釋層采用不溶于水的EC和黃芩苷與小檗堿形成的水不溶性復(fù)合物組成，能緩慢釋放藥物。

1.5 緩釋微囊和緩釋微球

微囊系指利用天然的或合成的高分子化合物材料為囊材作為囊膜壁殼，將固體藥物或液態(tài)藥物包裹而成藥庫(kù)型的微囊。其粒徑一般為幾微米至400 μm。藥物經(jīng)微囊化后不僅具有緩釋的作用，還具有靶向作用。徽球亦屬于微囊化制劑的范疇，系指藥物與高分子材料制成的基質(zhì)骨架的球形或類(lèi)球形實(shí)體。吳海珊等[22]將殼聚糖溶解于醋酸溶液中，加入絞股藍(lán)總皂苷，攪拌均勻，將粟米油加入上述混合物中，攪拌，形成油包水微球，用戊二醛對(duì)微球進(jìn)行交聯(lián)，洗凈，烘干得絞股藍(lán)總皂苷緩釋微球，在水和人工胃液中均具有顯著的緩釋作用。潘振華等[23]以明膠和阿拉伯膠為囊材，采用復(fù)凝聚法制備姜黃素緩釋微囊。通過(guò)正交設(shè)計(jì)確定姜黃素緩釋微囊的最佳制備工藝為膠藥比5∶1，膠液濃度2.5%，攪拌速度為200 r/min，pH值為3.8，該微囊具有較好的緩釋作用。李鳳前等[24]以水溶性牛血清白蛋白為囊材，將難溶性漢防己甲素噴霧干燥制成粉末狀微囊。結(jié)果微囊的體外釋藥規(guī)律符合Higuchi方程。小鼠肺部的藥物濃度明顯提高，平均滯留時(shí)間延長(zhǎng)，高效、低毒地治療肺動(dòng)脈高壓。李藥蘭等[25]以生物可降解材料聚乳酸（PLA）為囊材，用乳液溶劑揮發(fā)技術(shù)制備茶多酚緩釋微囊，該微囊具有緩釋和保護(hù)茶多酚的雙重作用。

2 中藥緩釋制劑發(fā)展的現(xiàn)狀

以化學(xué)藥物為原料的緩釋制劑，在處方設(shè)計(jì)、輔料篩選、成型工藝、藥物代謝動(dòng)力學(xué)及生物藥劑學(xué)特性等方面都得到了詳細(xì)的研究，而中藥緩釋制劑領(lǐng)域的研究主要停留在藥物成分的提取與純化工藝、成型工藝、體外釋放度、藥效研究、藥效與體外釋放度相關(guān)性研究等初始層面上，其體內(nèi)釋藥特性、生物利用度、藥物代謝動(dòng)力學(xué)過(guò)程等體內(nèi)生物藥劑學(xué)研究則很少見(jiàn)，其研究的廣度及深度明顯滯后。中藥緩釋制劑發(fā)展滯后的主要原因有以下幾點(diǎn)：

2.1 物質(zhì)基礎(chǔ)不明確

中藥復(fù)方所含的化學(xué)成分本身已經(jīng)很復(fù)雜，所檢測(cè)的成分在炮制過(guò)程中又存在著化學(xué)成分的相互作用等動(dòng)態(tài)變化，即使是單味中藥或復(fù)方的有效部位（群），其成分仍然相當(dāng)復(fù)雜，故導(dǎo)致中藥復(fù)方中有效物質(zhì)基礎(chǔ)難以明確。因此，很難從理論上指導(dǎo)中藥緩釋制劑的設(shè)計(jì)，同時(shí)也難以建立中藥緩釋制劑質(zhì)量監(jiān)控的指標(biāo)和方法。

2.2 制備工藝難度大

大多數(shù)中藥或中藥復(fù)方一般以有效部位或有效部位群作為中間體，化學(xué)成分復(fù)雜，物理化學(xué)性質(zhì)也比較復(fù)雜，而且要保證不同的有效成分同步釋放，這就給緩釋輔料的篩選及處方的設(shè)計(jì)增加了困難，且相關(guān)的成型設(shè)備較落后，因此，中藥緩釋制劑成型工藝的難度也較大。

2.3 藥代動(dòng)力學(xué)研究困難

中藥是一個(gè)復(fù)雜系統(tǒng)，物質(zhì)基礎(chǔ)不明確，作用機(jī)制不清楚，同時(shí)中藥有效成分含量低，服藥后在體內(nèi)經(jīng)過(guò)一系列的復(fù)雜變化，使有效成分進(jìn)一步降低；另外，中藥各成分間相互影響，難以選擇有效的指標(biāo)成分，因此，難以以統(tǒng)一的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

3 展望

從我國(guó)中藥緩釋制劑發(fā)展滯后的原因中我們可以看出，明確物質(zhì)基礎(chǔ)是解決中藥緩釋制劑在作用機(jī)制、藥物動(dòng)力學(xué)、制劑工藝核心技術(shù)、質(zhì)量評(píng)價(jià)體系等一系列瓶頸問(wèn)題的關(guān)鍵，因此我們必須采取多學(xué)科聯(lián)合攻關(guān)的方法，獲得療效確切的中藥物質(zhì)基礎(chǔ)，相信在不久的將來(lái)，我們必能將制約中藥緩釋制劑發(fā)展的問(wèn)題一一解決，讓我們的中藥走向現(xiàn)代化，國(guó)際化。

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