他汀類藥物的藥理與臨床應用

龐國強

（北京航天總醫院心內科，北京 100076）

他汀類藥物是目前臨床醫師及醫學媒體關注的熱點名詞，其實“他汀”只是這類藥物的俗稱，其學名叫作三羥基三甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，此名有些拗口。相比之下，“他汀類”這一俗名易讀、好記，因此約定俗成，得到了廣泛應用，其學名則多見于專業書籍。這類調脂藥物叫作“他汀類”的原因在于，這類調脂藥最早在我國應用的都是進口藥物，它們的英文名里都含有“statin”這個詞尾，音譯過來，就是“他汀”，他汀類調脂藥是目前臨床上重要的藥物，臨床工作中既有過度應用，更有應用不足。本文以綜述形式介紹此類藥物的作用機制、臨床應用及最新進展。

1 藥理作用

他汀類藥物，即羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，是HMG-CoA還原酶的結構類似物，通過多種途徑發揮調脂作用[1]：①競爭性抑制HMG-CoA還原酶活性，阻斷肝臟內膽固醇合成，這是HMG-CoA還原酶抑制劑的主要作用機制。②促進低密度脂蛋白（LDL）受體的轉錄，使肝臟內LDL受體增多，促進血液內LDL向肝內的轉移，導致LDL及其前體IDL從血液內清除增加。③使細胞內膽固醇庫耗竭。④改變極低密度脂蛋白（VLDL）的組成，并使其生成減少，同時從血液內清除增多。⑤由于膽固醇合成被抑制，因此引起VLDL合成減少和隨后的LDL產生減少。

2 臨床應用

他汀類藥物最初主要用于Ⅱa和Ⅱb型高脂血癥的治療[1]，包括雜合子家族性高膽固醇血癥和其他原發性高膽固醇血癥，也可用于遺傳性家族性高脂血癥引起的混合性高膽固醇血癥和高三酰甘油血癥。隨著研究的深入，近年來許多證據表明，他汀類藥物除了明確的降低膽固醇作用之外，還發揮著許多非調脂作用，包括抑制炎癥介質的釋放和血小板的聚集、改善血管內皮功能、穩定動脈粥樣硬化斑塊、抑制系膜細胞增生、抗感染和免疫調節反應等，并在應用指征上遠遠超出最初的適用范圍。以下就他汀類藥物的最新研究進展作一介紹。

2.1 在冠心病方面的應用

5個大規模隨機臨床調脂藥物試驗[2]（4S、WOS、CARE、LIPID、AFCAPS/TexCAPS）證實，確診冠心病的患者可以從他汀類藥物治療中明顯獲益。這5個服用他汀類調脂藥物、用隨機雙盲安慰劑對照法進行的一系列長期的冠心病一級或二級預防研究，取得了大致相似的結果。共同證實調整血脂水平，尤其是LDL-C降低30%以上，可使冠心病的發病率及死亡率明顯下降。在冠心病方面的應用是近年來他汀類藥物里程碑式的突破進展。尤其在可致死的急性冠脈綜合征中，在抗凝、抗栓、抗心肌缺血治療的同時，應用他汀類藥物進行調脂治療，并通過他汀類藥物的非調脂作用，改善血管內皮功能、抑制炎癥介質的釋放和血小板的聚集、穩定動脈粥樣硬化斑塊等，可有效降低急性冠脈綜合征患者急性期病死率和改善心肌缺血癥狀，改善患者預后[3]。同時，目前在臨床實踐中，他汀類藥物在經皮冠狀動脈腔內成形術（PTCA）及冠狀動脈旁路移植術（CABG）中有著不可或缺的作用。

2.2 在心力衰竭方面的應用

他汀類藥物相關的大規模臨床試驗，如北歐辛伐他汀生存研究（4S）、膽固醇和冠心病復發事件研究（CARE）等證實他汀類藥物治療可以降低心力衰竭的發生率和住院率。一項對纈沙坦心衰研究（Val-HeFT）的回顧性事后分析，探討5010例輕至中度心衰患者在基線時使用他汀類藥物對終點事件的影響。結果表明，使用他汀類藥物可以在2年內顯著降低心衰的死亡風險，并且缺血性心衰患者較非缺血性心衰患者更多地從他汀類藥物治療中受益。然而大規模前瞻性的CORONA研究卻得出陰性結果[4]。因而目前臨床上將他汀類藥物應用于慢性心衰患者仍需謹慎。有待于更多的大規模前瞻性隨機對照臨床研究結果，才能最終明確對慢性心衰患者是否應給予他汀類藥物治療。

2.3 免疫調節和抗感染作用

研究表明，普伐他汀和辛伐他汀能夠抑制體外培養的淋巴細胞的功能，可調節T細胞的活性。有學者認為，免疫調節作用可能是他汀類藥物除降脂以外的新的藥理作用。他汀類藥物可能成為一種新的免疫抑制劑，用于炎性疾病的治療。臨床研究發現，普伐他汀、辛伐他汀和阿伐他汀均有顯著降低C-反應蛋白（CRP）水平的作用，這就為他汀類藥物具有抗感染作用的理論提供了證據。近年來許多臨床研究結果顯示，他汀類對頑固的類風濕性關節炎（RA）有效，對于耐多種抗風濕病藥的慢性RA患者來說，目前廣泛使用的他汀類可能有效，其可控制RA對骨和軟骨的破壞[5]。目前還不明確是否所有他汀類藥物都具有抗感染效應，這仍然需要大量的動物實驗、體外實驗及臨床數據的支持，是否能夠在臨床上廣泛應用，有待于循證醫學證實。

2.4 抑制腎臟細胞的增殖作用

多種進展性腎小球疾病中，系膜細胞活化和增殖起關鍵作用，導致細胞外基質增加。在腎病綜合征動物模型的研究中，他汀類藥物可以減輕腎臟結構和功能的惡化。他汀類藥物使缺乏HMG-CoA還原酶的突變細胞停滯在細胞周期G1期，補充膽固醇不能逆轉此作用，說明他汀類藥物對腎臟病變的作用至少部分與其對細胞的直接作用有關。辛伐他汀和洛伐他汀能呈劑量依賴性抑制PDGF、內皮素、血管緊張素Ⅱ誘導的系膜細胞DNA合成和PDGFβ鏈基因表達；減輕脂多糖誘導的腎臟系膜細胞核轉錄因子（NF-κB）活化。近年來，臨床研究發現，早期應用他汀類藥物可延緩糖尿病腎病的發生和發展，已經證明他汀類藥物能夠阻止肌酐清除率下降，延緩腎衰竭[6]。

2.5 在抗腫瘤方面的應用

他汀類藥物對腫瘤細胞有直接抑制作用，他汀類藥物可抑制多種腫瘤細胞增殖，誘導細胞凋亡。實驗表明，洛伐他汀使表達活化Ras蛋白的人膀胱肉瘤T24細胞系停滯在G1期，G2期延長，并使與增生相關的核蛋白Ki-67表達下降，上述作用可被加入外源性的甲羥戊酸所糾正。近年研究結果表明，他汀類藥物可使結腸癌的發生率降低50%，乳腺癌發生率也顯著降低[7]。目前認為腫瘤細胞具有無限的增殖能力，細胞凋亡減少，他汀類藥物可以抑制腫瘤細胞增殖，促進凋亡，為惡性腫瘤的治療提供了新思路。

2.6 治療骨質疏松癥

他汀類藥物可有效治療骨質疏松癥，尤其是絕經期婦女和老人。他汀類藥物可穩定骨量，通過骨的重建，使損失的骨再生。他汀類藥物可抑制HMG-CoA還原酶，故可降低肝臟膽固醇的生物合成。通過阻抑該還原酶，其后的代謝物甲羥酸也將被抑制。而甲羥酸可抑制骨形態發生蛋白-2（BMP-2）基因的啟動子，這可解釋他汀類藥物對骨組織的生物效應。目前的研究目標是找到可增加BMP-2基因啟動子產生小分子物質，而洛伐他汀可能正是這種小分子物質。他汀類藥物具有激活成骨細胞、促進骨合成代謝作用，這一作用為臨床治療骨質疏松性骨折提供了新的方法[8-10]。

2.7 預防癡呆

他汀類藥物同時具有降低阿爾茨海默病（AD）及其他癡呆癥風險系數的功效，這可能與他汀類藥物降低膽固醇水平，減輕病理性淀粉樣物在腦內沉積，從而降低AD的發病有關。Sparks等[11]對AD患者應用阿托伐他汀治療1年后發現，阿托伐他汀在6個月時即可明顯改善輕、中度患者的認知和記憶功能。服用他汀類藥物的患者患AD的可能性比那些非高脂水平患者及服用其他降脂藥的患者下降70%。流行病學調查結果也肯定了他汀類藥物在降低AD及癡呆危險性方面的重要作用[9]。

2.8 抗微生物作用

2001 年，Liappis等回顧性分析了388例膿毒癥患者，發現服用他汀類藥物與不服用他汀類藥物患者的總體死亡率（6%與28%）與全因死亡率（3%與20%）顯著不同。第47屆美國抗微生物制劑和化療會議（ICAAC）上的3篇研究提示，他汀類降脂藥的部分產品具有抗菌活性。這些體外抗菌活性研究結果與先前的一些流行病學調查結果相吻合，即服用他汀類降脂藥患者發生感染的危險性明顯降低。在抗真菌作用的調查中，6種他汀類藥物均表現出抗酵母菌活性。目前認為他汀類藥物對感染性疾病的治療效果可能源于其免疫調節和直接抗菌作用。

2.9 預防房顫發生

有資料顯示，他汀類藥物可降低各種類型房顫的發生率或復發率。Patel等[12]對有關他汀類藥物與房顫的相關臨床研究進行Meta分析，結果顯示，使用他汀類藥物可使房顫總的發生率減少45%，但其機制不完全清楚，可能與改變心臟離子通道與載體、抗感染作用、電重構、改善自主神經功能等多環節相關，從而成為潛在的預防房顫藥物。

2.10 在腦卒中方面的應用

SPARCL研究顯示阿托伐他汀80 mg/d可降低輕度血脂升高、近期發生過腦卒中或TIA而無冠心病史的患者的再發腦卒中風險的16%[13]。研究證實，辛伐他汀可以降低血管阻力，增加血流量，改善腦血管供血狀態。

3 常見他汀類藥物的用法及用量

目前臨床常用的他汀類藥物主要有辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀等。研究證實，他汀類藥物的降膽固醇療效呈劑量依賴性。其常用劑量為：洛伐他汀和普伐他汀口服20 mg/d，洛伐他汀最大劑量為80 mg/d，普伐他汀最大劑量為40 mg/d；辛伐他汀常用量為20～40 mg/d，最大劑量為80 mg/d；阿托伐他汀常用量為10～20 mg/d，最大劑量為80 mg/d；氟伐他汀常用量為20 mg/d，最大劑量為80 mg/d[10]。特別指出的是，臨床用量須遵循個體化原則，國人較歐美人種用量小。由于膽固醇合成的晝夜特點，14:00～16:00膽固醇合成最為緩慢，夜間合成高，本類藥物如每天給藥1次，則應在睡前服用。

4 他汀類藥物的不良反應及處理

同其他藥物一樣，他汀類藥物也有各種不良反應。

4.1 胃腸道反應

他汀類藥物用藥期間少數患者可出現惡心、嘔吐、食欲減退、腹脹等消化系統癥狀，癥狀多與用藥劑量有關，多為輕度，藥物減量或停藥后，消化道癥狀可減輕或消失。

4.2 肝臟損害

他汀類藥物主要通過肝臟細胞CYP4503A4代謝，可導致劑量依賴性、無癥狀的轉氨酶升高，可產生肝毒性，其發生率為1%，多發生在開始用藥后的3個月內。如服藥后有肝酶升高應查找原因，未達正常上限的3倍不需要立即停藥，但要在近期復查肝功能，并服用保肝藥物。如果持續升高大于正常上限的3倍應停藥，停藥后肝功能損害尚可逆，但要檢測肝功能至恢復正常。他汀類藥物引起肝衰竭臨床罕見。

4.3 神經系統癥狀

他汀類藥物引起神經系統變化較少見，可出現頭痛、失眠、視覺障礙、眩暈、感覺異常等。

4.4 肌肉肌病

他汀類藥物治療期間可能引起的肌病中最常見的為肌痛，指肌肉疼痛或肌無力，其肌酸激酶（CK）正常。嚴重的不良反應是肌炎，定義為肌肉疼痛、無力，以四肢近端肌肉明顯，伴CK升高，若血清CK＞10倍以上，則表明發生了橫紋肌溶解癥。單一使用他汀類藥物，肌病發生率通常低于0.04%，橫紋肌溶解癥發生率更低[14]。上述不良反應多發生于老年、服藥劑量過大或與吉非貝齊合用的情況下。肌肉癥狀不能耐受者無論CK水平如何，均應停用他汀類藥物。CK增高但無肌無力癥狀者可進行臨床觀察，但CK＞5倍以上應停用他汀類藥物，及時停藥后肌病還是可以逆轉的。一旦發生橫紋肌溶解癥，病情兇險，可出現急性腎功能不全、酸堿失衡、電解質紊亂、DIC、休克等，處理上除立即停藥外，還需要補充血容量、利尿，增加腎小球濾過率，如進行性腎功能不全，則需要血液透析治療。

為避免嚴重不良反應，需要定期檢測肝功能、CK、血脂水平，首次服用他汀類藥物后1個月檢查1次，其后每2～3個月檢查1次，若降至理想水平并得以保持，則半年至1年檢查1次。

5 總結

他汀類藥物目前廣泛應用于調脂治療及冠心病一級及二級預防，并且療效顯著，已經為臨床試驗證實，在醫學界達成共識。在其他多個方面亦顯示出良好的應用前景，但尚需更多研究、試驗支持，方能被臨床廣泛接受。在應用過程中，嚴格掌握適應證，合理用藥，同時強化定期監測觀念，避免或及早發現不良反應。

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