髓樣細胞觸發受體-1在疾病中的作用

劉 娜（綜述），龍 堯（審校）

（廣東醫學院附屬醫院，廣東湛江 524023）

髓樣細胞觸發受體（TREM）是一種新型的炎癥激發受體，是表達于中性粒細胞、單核細胞等髓樣細胞的細胞膜表面受體。它屬于免疫球蛋白超家族成員，其介導的信號轉導通路在炎癥反應的發生和級聯放大中起重要作用。其天然配體尚不明確，表達主要受細菌、真菌及細菌代謝產物脂多糖（LPS）上調，通過激活中性粒細胞及單核細胞引起白介素-8（IL-8）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥前化學增活素的分泌，從而在炎癥反應中發揮重要作用[1]。

1 TREM的結構

TREM是近年發現的表達于髓樣細胞的免疫球蛋白超家族活化受體，目前已確認的至少有5個成員，而TREM-1是較早由Bouchon等[1]發現并報道的TREM成員。它選擇性地表達于血液中性粒細胞和單核細胞，并能被細菌中的LPS上調。TREM-1的基因位于人類6號染色體，含234個氨基酸，氨基酸序列開始于一個疏水性的信號縮氨酸。胞外區由一個單獨的免疫球蛋白V區結構域構成，跨膜區包括一個帶正電的賴氨酸殘基，胞質區僅由幾個氨基酸組成。TREM-1結合糖基后分子量為30 kD，未結合糖基為26 kD。它通過關聯信號轉導分子DAP12（DNAX activation protein of 12000）向細胞內傳導活化信號。

2 TREM-1信號轉導

TREM-1屬于與單核-巨噬細胞受體有關的一個受體家族，靠DAP12的幫助，能激活下游信號活動。DAP12是新型的免疫受體酪氨酸活化基序（ITAM）支撐的跨膜接頭分子，表達于自然殺傷細胞、單核細胞、樹突狀細胞及巨噬細胞表面。DAP12及其相關分子在活體炎癥中的作用尚不明確[2]。在反轉錄聚合酶鏈反應實驗基礎上，Gibot等[3]發現，感染期間TREM-1 mRNA水平增加，表明TREM-1的上調可能與基因轉錄的增加有關。Bleharski等[4]的實驗證實，單核細胞上的TREM-1的活化能促使炎癥因子如巨噬細胞炎癥蛋白-1α及IL-8的大量產生。TREM-1在與能激活TLR的細菌配體的結合作用中，也協同性地增加了炎癥因子TNF-α和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）的產生。同時抑制抗炎癥因子IL-10的產生。TREM-1通過DAP-12胞質區中的ITAM來傳遞活化信號。當ITAM中的酪氨酸被磷酸化，便可與syk酪氨酸激酶的st12結構域相結合，進而激活細胞外信號調節激酶（ERK）信號轉導途徑，引起細胞內Ca2+動員，最終導致細胞分泌促炎因子并表達于細胞表面[1]。但目前TREM-1的信號轉導尚未完全闡明。

3 TREM-1在疾病中的作用

3.1 膿毒癥

膿毒癥是一種復雜的臨床綜合征，通過感染引起有害的宿主反應。炎癥反應的發生始于機體內在受體TLRS（toll-like receptors）。它可識別微生物相關分子，如LPS。正常的炎癥反應可使病原體、組織修復及炎癥反應相關物質清除；但有些炎癥反應可避開機體的免疫系統，促炎癥介質持續釋放導致全身性的炎癥反應[5]。機體最初抵御病原體的入侵是直接進行的。固有的宿主免疫應答可阻止病原體增殖，直到出現由T、B細胞介導的各種適應性反應。固有反應包括協調效應細胞如吞噬細胞及自然殺傷細胞的活動，它們可表達大量的膜結合受體，TLRS可檢測微生物的結構，如LPS、脂膜酸、鞭毛蛋白及細菌DNA，它們都能存在于各種微小的有機體中[6-8]。固有的效應基因也可表達免疫球蛋白超家族及凝集素超家族成員，它們可識別諸如主要組織相容性復合物及CD47的內源結構[9]。這些受體含有免疫受體酪氨酸抑制性基序，它可對酪氨酸磷酸酶起間接抑制作用。TREM-1的信號通路發放信號使炎癥反應擴大，但其信號對機體內環境穩態的恢復起負調節作用。有報道稱單核細胞可釋放可溶性的TREM-1，它在細胞外環境通過捕獲及中和TREM-1配子體（TREM-1配子體可能是細菌產物或炎癥反應誘導產生的內源分子）從而減輕炎癥反應[10]。Wong-Baeza等[11]通過實驗證實膜結合型 TREM-1（mTREM-1）及可溶性 TREM-1（sTREM-1）水平的改變不是由LPS的活動引起的，但大量的LPS可使細胞表面TREM-1表達增加，從而推測TREM-1的表達處于轉錄后水平。轉錄后調控是控制促炎癥介質表達的重要機制。TREM-1 mRNA在靜止細胞中是短期存在的，但通過TLR激動劑如LPS刺激可使其mRNA變得穩定且有效轉錄。Gibot等[12]的實驗表明，可溶性的TREM-1在膿毒癥小鼠的腹腔灌洗液中顯著增加，但在假手術組卻很難檢測出，說明在膿毒癥時膜結合TREM-1在中性粒細胞及單核-巨噬細胞中的表達明顯增加。筆者推測這種蛋白質或許可作為診斷感染性疾病的有效手段，同時也促使我們進一步測定血漿可溶性TREM-1的濃度，從而對膿毒癥和其他嚴重的全身非感染性炎癥進行鑒別。

3.2 纖維囊泡癥

纖維囊泡癥（CF）是一種遺傳多效性疾病，它由基因編碼的氯化氫途徑失常引起，即CFTR（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator）表達異常。這種糖蛋白表達于一些上皮細胞，控制跨過細胞膜的氯化物通量，下調經上皮的鈉轉運，調節活性鈣氯化物通道及鉀通道，對胞吐作用也有幫助[13]。CF的臨床特征包括初期的器官損傷（胰腺、靜脈竇、肝臟及腸道）及緊接的并發癥如營養不良及糖尿病。但CF的發病及死亡大多由慢性氣道細菌感染及肺部炎癥引起[14]。反復多種微生物感染導致90%的CF患者肺組織漸進性壞死，肺功能下降，最終呼吸衰竭死亡[15]。CF患者體內經常寄居多種病原體，但其機制尚不完全清楚，可能與患者先天性免疫系統缺陷有關。TREM-1被認為是免疫反應中的一個關鍵成分，它可顯著增強微生物產物中白細胞的活動性[1,16]。Fresno等[17]發現，TREM-1水平在CF患者的外周血單核細胞中的表達顯著降低。單核細胞中存在內毒素耐受性位點，此現象并非由于TLR的低活化，可能與TREM-1的表達下調有關。對于多種微生物導致肺部感染的CF患者，至少有一部分患者存在內在免疫系統缺陷，而TREM-1的表達在CF患者免疫系統缺陷中起著極其重要的作用。如果能進一步弄清楚TREM-1在CF患者單核細胞中的表達，將對診斷及治療有很大幫助。

3.3 肺部疾病

慢性阻塞性肺部疾病（COPD）是漸進式發展的不可逆的氣流阻塞從而導致的一種異常的氣道炎癥反應[18]，是一種日益被公認的全身性疾病，是與逐漸增加的血清標志物有關的全身性炎癥。在COPD患者血中發現很多增加的介質，從而表明患者存在持續的全身性炎癥[19]。這種炎癥反應的起源尚不明確，但推測與很多機制有關，包括吸煙、組織低氧、遺傳因素[20]或氣道持續的細菌繁殖[21-24]。有研究者曾選擇12份COPD 患者的血清[GOLD stages Ⅰ～Ⅳ，FEV 為（51±6）%]及10份健康志愿者的血清用ELISA法對sTREM-1作回顧性分析。在健康受試者中，sTREM-1水平較低（0～5.9 ng/ml，平均0.25 ng/ml），而COPD患者sTREM-1水平顯著升高（6.2～41.9 ng/ml，平均 11.68 ng/ml，P＜0.05）。 此外，sTREM-1 的血清水平與肺功能損傷呈明顯負相關。從而推測sTREM-1的血清濃聚物在COPD患者中是增加的，檢測患者血清sTREM-1水平，可反映病情的嚴重程度。實驗表明，臨床穩定的COPD患者其血清sTREM-1水平是增加的，同時也證實sTREM-1的血清水平與疾病的嚴重程度存在相關性。sTREM-1對COPD患者來說或許是有用的標志物。在后續的研究中需要證實sTREM-1在這一患者群體中真正的診斷價值。

有實驗顯示，在惡性胸腔積液及肺癌早期階段，腫瘤微環境中的腫瘤相關巨噬細胞有TREM-1的表達。TREM-1的高表達或許對癌癥臨床及病理分期有較高的預測。外科手術的腫瘤樣本中被癌細胞侵犯的巨噬細胞TREM-1陽性僅僅反映腫瘤浸潤了巨噬細胞，其過表達低氧敏感性轉錄因子如HIF-α、IL-8及血管內皮生長因子[25-26]，這些因子繼續促成腫瘤血管的發生并且與不良預后相關[25]。同時他們發現肺癌細胞可以迅速刺激早期離體的外周血巨噬細胞中TREM-1的表達及致炎細胞因子的產生。TREM-1是非小細胞性肺癌（NSCLC）存活者的獨立預測因子，可能涉及肺癌的病情演變過程。在NSCLC患者腫瘤組織中TREM-1表達增加預示著癌癥復發的可能性增加及存活率降低。在癌癥進程中TREM-1及炎癥反應可能起著非常重要的作用。TREM-1可能是抑制其傳導通路，阻斷特定的炎癥應答，調停癌癥進程的一個新的定向的治療靶點[10,27]。

3.4 其他疾病

Wang等[28]通過檢測急性胰腺炎患者外周血白細胞中TREM-1的表達發現其在急性胰腺炎患者白細胞中的表達明顯高于正常健康人，其表達量與疾病嚴重程度有關。在急性胰腺炎的不同臨床階段，TREM-1 mRNA的表達具有顯著性差異。在重度胰腺炎恢復階段，TREM-1的表達明顯降低，預示著TREM-1的表達與疾病進程有關。此研究對急性胰腺炎的病因學及發病機制有幫助。通過阻斷TREM-1的表達或許能夠為急性胰腺炎提供有效的治療方法。錢如云等[29]認為TREM-1與子宮內膜異位癥的發病有密切聯系，可能成為一個潛在的治療靶點。

4 問題與展望

目前，TREM-1的配體分子參與免疫應答的信號轉導途徑尚未完全闡明。TREM-1基因敲除的動物模型也尚未建立起來。TREM-1家族是否還會有更多的成員發現，其他成員與疾病的誘發或發生是否有緊密聯系尚不清楚。TREM-1家族的研究在醫藥衛生領域有著廣闊和光明的前景。

[1]Bouchon A,Dietrich J,Colonna M.Cutting edge:inflammatory responses can be triggered by TREM-1,a novel receptor expressed on neutrophils and moncytes[J].J Immunol,2000,164(10):4991-4995.

[2]Nochi H,Aoki N,Oikawa K,et al.Modulation of hepatic granulomatous responses by transgene expression of DAP12 or TREM-Ig molecules[J].Am J Pathol,2003,162(4):1191-2001.

[3]Gibot S,Massin F,Renard PL,et al.Surface and soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1:expression patterns in murine sepsis[J].Crit Care Med,2005,33(8):1787-1793.

[4]Bleharski JR,Kiessler V,Buonsanti C,et al.A role for triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in host defense during the early-induced and adaptive phase of the immune response[J].J Immunol,2003,167(7):3812-3818.

[5]Han J,Ulevitch RJ.Limiting inflammatory responses during activation of innate immunity[J].Nat Immunol,2005,6(12):1198-2005.

[6]Poltorak A,He X,Smirnova I,et al.Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice:mutation in TLR4 gene[J].Science,1998,282(5396):2085-2088.

[7]Hofmann JA,Kafatos FC,Janeway CA,et al.Phylogenic perspective in innate immunity[J].Science,1999,284(5418):1313-1318.

[8]Medzhitov R.Toll-like receptors and innate immunity[J].Nat Rev Immunol,2001,1(2):135-145.

[9]Lanier LL.NK cell receptors[J].Annu Rev Immunol,1998,16:359-393.

[10]Gibot S,Kolopp-Sarda MN,Bene MC,et al.A soluble form of the triggering receptor expressed on myeloid cells-1 modulates the inflammatory response in murine sepsis[J].Exp Med,2004,200(11):1419-1426.

[11]Wong-Baeza L,Gonzalez-Roldan N,Ferat-osorio E,et al.Triggering receptor expressed on myeloid cells(TREM-1)is regulated post-transcriptionally and its ligand is present in the sera of some septic patients[J].Clin Exp Immunol,2006,145(3):448-455.

[12]Gibot S,Kolopp-Sarda MN,Béné MC,et al.Plasma level of a triggering receptor expressed on myeloid cells-1:its diagnostic accuracy in patients with suspected sepsis[J].Ann Intern Me,2004,141(1):9-15.

[13]Rowe SM,Miller S,Sorscher EJ.Cystic fibrosis[J].N Engl J Med,2005,352(19):1992-2001.

[14]Ratjen F,Doring G.Cystic fibrosis[J].Lancet,2003,361(9358):681-689.

[15]Sibley CD,Rabin H,Surette MG.Cystic fibrosis:a polymicrobial infectious disease[J].Future Microbio,2006,1:53-61.

[16]Klesney-Tait J,Turnbull IR,Colonna M.The TREM receptor family and signal integration[J].Nat Immunol,2006,7(12):1266-1273.

[17]Fresno C,Gomez-Pina V,Lores V,et al.Monocytes from cystic fibrosis patients are locked in an LPS tolerance state:down-regulation of TREM-1 as putative underlying mechanism[J].Plos One,2008,3(7):e2667.

[18]Murphy TF.The role of bacteria in airway inflammation in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease[J].Current Opinion in Infectious Disease,2006,19(3):225-230.

[19]Gan WQ,Man SFP,Senthilselvan A,et al.Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation:a systematic review and a meta-analysis[J].Thorax,2004,59(7):574-580.

[20]Agustí AG.Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease[J].Proceedings of the American Thoracic Society,2005,2(4):367-370.

[21]Hill AT,Campbell EJ,Hill SL,et al.Association between airway bacterial load and markers of airway inflammation in patients with stable chronic bronchitis[J].The American Journal of Medicine,2000,109(4):288-295.

[22]Soler N,Ewig S,Torres A,et al.Airway inflammation and bronchial microbial patterns in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease[J].European Respiratory Journal,1999,14(5):1015-1022.

[23]Sethi S,Muscarella K,Evans N,et al.Airway inflammation and etiologyofacuteexacerbations of chronic bronchitis[J].Chest,2000,118(6):1557-1565.

[24]Banerjee D,Khair OA,Honeybourne D.Impact of sputum bacteria on airway inflammation and health status in clinical stable COPD[J].European Respiratory Journal,2004,23(5):685-691.

[25]Chen JW,Lin YC,Yao PL,et al.Tumor-associated macrophages:the double-edged sword in cancer progression[J].Clin Oncol,2005,23(5):953-964.

[26]Ramer T,Yamanishi Y,Clausen BE,et al.HIF-1(alpha)is essential for myeloid cell-mediated inflammation[J].Cell,2003,112(5):645-657.

[27]Bouchon A,Facchetti F,Weigand MA,et al.TREM-1 amplifies inflammation and is a crucial mediator of septic shock [J].Nature,2001,410(6832):1103-1107.

[28]Wang DY,Qin RY,Liu ZR,et al.Expression of TREM-1 mRNA in acute pancreatitis[J].Gastroenterol,2004,10(18):2744-2746.

[29]錢如云,劉嘉茵.TREM-1在子宮內膜異位癥中的表達[J].生殖與避孕,2007,27(3):182-185.