乳腺癌新輔助化療療效評價方法研究進展

胡 聶，梁慶模

（南華大學附屬南華醫院乳腺甲狀腺外科，湖南衡陽 421001）

乳腺癌的新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）目前已成為局部晚期乳腺癌的標準治療，2007年NCCN指南推薦Ⅱ、Ⅲ期乳腺癌可考慮行新輔助化療，但對于新輔助化療療效評價一直缺乏較為及時、準確、有效的方法。如何評價新輔助化療的療效，是目前臨床研究的重要課題。近年來，進行了大量的臨床研究與實踐，筆者綜述各種評價方法如下：

1 臨床觸診

臨床觸診是最簡單、常用的方法，它通過比較新輔助化療前后腫瘤的大小來判斷療效。因受施診醫師臨床經驗等主觀因素影響，易致療效評估出現偏差，且對較深病灶不易估計，存在不能準確評估療效之弊。另外，化療后，腫瘤細胞變性、壞死，肉芽形成，或瘤床區纖維組織增生、膠原化，由癱痕組織替代，在這種情況下，臨床檢查可觸及腫塊，但鏡下可能無腫瘤灶存在，存在臨床低估可能。

2 影像學檢測

2.1 鉬靶X線檢測

在不同的研究中，乳腺X線檢查對NAC評價有不同的準確性。有研究顯示，乳腺X線檢查對NAC后腫塊大小評價的準確度達70.0%[1]。滕妍等[2]研究，全數字化乳腺X線攝影可清晰顯示乳腺癌病灶，對乳腺癌新輔助化療療效評價具有一定的臨床價值。在Sperber等[3]的研究中，NAC后乳腺X線檢查對殘余腫瘤邊界的測量與病理符合率僅達52.8%。Sperber等[3]認為腫瘤化療后的纖維化是影響X線檢查準確性的重要原因，他們還指出NAC后病變有時只是部分消失，X線檢查不能準確反映該變化。近年來，計算機輔助診斷技術的應用使普通乳腺鉬靶片所包含的某些解剖、生理、病理信息顯示得更加清晰，有助于提高鉬靶X線檢測的準確性。

2.2 超聲檢測

超聲對NAC的基本評價方式是測量化療后腫塊體積的變化。有研究通過對患者化療前、后進行超聲檢查，測量腫塊大小，并與病理做對照，顯示超聲檢查的敏感度達到87%，而對＞7 mm的腫瘤其檢測敏感度達到100%[4]。多普勒超聲除了可以觀測腫瘤體積的變化，還可以對化療后血管變化進行評價。有研究顯示，通過觀察血流信號、Vmax、PI及RI在乳腺癌患者NAC前后的變化，可對其化療效果進行分級，發現多普勒超聲對預測pCR的敏感度達到85%[5]。此外，Kuo等[6]通過能量多普勒超聲(power Dopple sonography)對NAC進行早期評價，認為對局部進展型乳腺癌患者進行NAC后，血管指數(vascularity index，Ⅵ)是一項臨床監測血管變化的有效指標，它在化療后1個月內即出現變化。局部進展型乳腺癌患者化療1個月內緩解組及進展組間Ⅵ的變化具有顯著性，Ⅵ＞5%，并且Ⅵ峰值(peakⅥ)＞10%，是化療有效的潛在指標，而在此期間通過普通超聲對腫瘤體積進行測量卻未顯示顯著差異。劉艷麗等[7]研究提出能量多普勒超聲測定的彩色像素密度與病理測定的微血管密度相關性好，可應用此技術觀察乳癌治療前后血流多少的變化，間接判斷乳癌放療、化療及激素治療療效，指導臨床更有效地判定、調整治療方案。超聲造影技術是近年來興起的一種評價微循環血流灌注的新方法，能實時反映造影劑在腫瘤病灶內的動態分布過程，有助于觀察乳癌治療前后血流多少的變化。

2.3 PET/CT檢測

PET/CT以分子水平的代謝變化為顯像機制，通過探測腫瘤局部顯像劑（18F-FDP）濃聚的多少反映惡性腫瘤細胞攝取外源性葡萄糖的能力，從而來判斷腫瘤的良惡性及生物學行為。功能的變化早于形態，而PET/CT檢查可以對乳腺癌NAC前、后的功能改變進行觀察，因此可以早期評估化療藥療效[8]。有文獻報道，PET/CT對新輔助化療療效準確率為89%～95%，對淋巴結的陽性和陰性預測值分別為90.9%和73.9%[9]，具有較高診斷價值，但PET/CT檢查價格昂貴且有一定的放射性，而且在基礎攝取量較低的患者 (SUV＜2.5)，PET/CT對其療效判斷受到限制，可能過低評價腫瘤對NAC的反應[10]。王成剛等[11]研究發現，PET/CT血流灌注和代謝成像技術能夠客觀反映腫瘤區域血流灌注和血管生成狀態，并能夠從分子水平反映腫瘤的代謝特點，可作為一種無創的、可重復實施的在新輔助化療早期定量評價乳腺癌化療敏感性和療效的有效檢測方法。

2.4 乳腺MRI檢查

乳腺MRI檢查具有多種序列，可對乳腺各部位進行多參數、多平面成像，可從多個角度對乳腺癌NAC療效進行評價。

動態增強MRI對乳腺癌NAC療效的評價一般結合普通T1WI和T2WI，可以通過顯示化療前、后腫塊大小的變化對其進行評價，也可通過測量化療后腫塊的大小確定其邊界。Akazawa等[12]對38例乳腺癌患者化療后行乳腺MRI檢查，并與手術后病理對照，結果顯示MRI測量所得化療后腫塊長徑及短徑值與病理結果相差小于2 cm的病例符合率分別為94.7%及92.1%。

磁共振擴散加權成像（DWI）可通過化療前，后信號改變對NAC療效進行評估。此外，可根據腫瘤表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)的變化判斷腫瘤細胞的活性。趙林等[13]通過對行NAC的乳腺癌患者在化療前、后測量ADC值，結果與病理對照，預測化療有效的敏感度為86.4%，特異度為80.0%，初始ADC值可能是預測化療療效的指標。武春雪等[14]研究認為，最小ADC值法比平均ADC值法能更早期評估進展期乳腺癌NAC的療效。

氫質子磁共振波譜(1HMRS)成像主要通過病變區膽堿化合物濃度(tCho)的變化對NAC進行評價。汪曉紅等[15]研究1HMRS可用于乳腺癌的診斷，并可在乳腺癌新輔助化療早期通過Cho的變化，評價、預測新輔助化療療效，提供早期判斷療效的有價值信息，其敏感性和特異性分別為75.9%和83.0%。

3 腫瘤標志物檢測

腫瘤標志物 ER、PR、HER-2、Ki-67、P53 等 5 種標志物是目前國內外預測新輔助化療療效的研究熱點，其表達與新輔助化療療效之間的相關性一直存在爭論。

新輔助化療是否影響雌孕激素受體表達目前尚存有爭議。趙玉斌等[16]的研究結果顯示新輔助化療前后雌、孕激素表達水平沒有顯著改變（P＞0.05）。包剛等[17]的研究顯示新輔助化療能使部分乳腺癌組織中的ER受體陽性表達增高（P＜0.05），對 PR 的表達無影響（P＞0.05）。 尹洪芳等[18]認為新輔助化療后，乳腺癌組織的PR表達顯著降低，而ER的表達保持穩定。Berry等[19]研究了6 644例有淋巴結轉移的乳腺癌患者，ER陰性和ER陽性乳腺癌患者接受新輔助化療后的療效差異有統計學意義，ER陰性較ER陽性乳腺癌患者接受化療獲益更多。

原癌基因HER-2/neu(C-erbB2)是人類表皮生長因子受體家族的第2個成員。研究表明，HER-2過表達可導致乳腺上皮細胞的惡性轉化，增加腫瘤細胞的侵襲性，并對某些化療藥物耐藥。因此，檢測C-erbB2的表達已經成為乳腺癌特異性治療的靶分子之一，為乳腺癌的治療提供了廣闊的前景[20]。研究表明，HER-2/neu基因擴增可阻斷某些化療誘導的細胞調亡[21]。Gregory等[22]在新輔助化療與輔助化療的對比實驗中證實，HER-2/neu與化療緩解顯著相關，HER-2/neu過度表達的患者緩解率低，HER-2/neu陰性新輔助化療組無瘤生存率顯著高于過度表達組(P＜0.05)。朱強等[23]研究，在乳腺浸潤性導管癌使用ET方案新輔助化療中，c-erbB2陽性表達者的有效率能達到陰性者的10倍。亦有研究提示新輔助化療并不能改變HER-2/neu基因的增殖狀況[24]。

Ki-67作為細胞核增殖抗原，一些觀點認為其是反映細胞增殖活性的重要指標，但其對化療療效的評價各家報道不一。屈明等[25]認為 Ki-67表達情況與化療效果密切相關，Ki-67陽性表達的化療有效率為80%，明顯高于陰性表達者(48%)，化療對增殖活躍的乳腺癌細胞殺傷力更強、效果更好。欽傳輝等[26]研究認為Ki-67可作為乳腺癌化療敏感性的指標，預測NAC的病理學緩解率，為患者個體化治療提供依據及為判斷預后有重要的意義。Miyoshi等[27]對78例患者給予4個周期的多西紫杉醇的新輔助化療方案后，對照研究了化療療效與腫瘤生物因子及病理參數的關系，pCR率的高低與是否絕經、淋巴結轉移及ER、PR、C-erbB2、Ki-67的表達均無關，僅與核的級別有關，核的級別低者較級別高者pCR率更高。

已發表的關于p53在新輔助化療中的作用研究結果具有爭議。凡慶東等[28]對57例乳腺癌患者TE方案的新輔助化療研究發現，p53表達陽性組化療有效率為59.1%，p53表達陰性化療有效率為82.9%，有顯著性差異(P＜0.05)，推測p53表達狀態是獨立的療效判斷因子。Faneyte等[29]則報道，新輔助化療前后p53狀態無顯著變化。

4 病理學檢查

病理學檢查作為評價化療后腫瘤反應的“金標準”，診斷準確性強，但須在新輔助化療結束及手術后進行，獲得療效結論較晚，不能及時了解化療藥物敏感性，難以適時調整化療方案，容易錯失調整方案最佳時機。白玲等[30]指出NAC后多點穿刺活檢，能夠反映腫瘤細胞的病理變化及評估殘存腫瘤細胞的數量，及時調整化療方案，可達到新輔助化療的目的。鄭閃等[31]指出按照Miller and Payne（MP）分級系統的標準規范進行取材、制片和按該系統組織學療效評價標準進行分級評價，用于腫瘤化療后的組織學療效評價，與預后相關。病理組織學評價存在的問題是，國內仍沿用放、化療后的病理形態學改變評價標準，除病理CR易于判定外，尚無與臨床評價療效相對應的標準，新輔助化療后統一的病理組織學評價標準有待解決。Ogston等[32]通過對化療前、后病理切片進行對比，根據腫瘤細胞消退情況，將病理學反應性分為5級，G1：腫瘤細胞化療前后無變化；G2：化療后腫瘤細胞密度減少小于 1/3；G3： 化療后腫瘤細胞減少在 1/3～2/3范圍內；G4：化療后腫瘤細胞減少在2/3以上；G5：腫瘤完全消失，鏡下未見浸潤癌及原位癌殘留。

綜上所述，各種檢查方法各有優勢，也有不足。臨床觸診簡單常用，但影響因素多，準確性不高，鉬靶X線的準確率為50%～70%，對致密型乳腺癌病變的反映不準確，超聲、MRI等影像學檢測的應用，大大提高了對腫瘤大小測定的準確率，但在腫瘤化療過程中，功能與代謝的改變早于形態的變化，且化療后存在腫瘤細胞變性、壞死，肉芽形成，或瘤床區纖維組織增生、膠原化，由瘢痕組織替代，這種情況下，臨床檢查可觸及腫塊，影像學檢查也可顯示病灶，但鏡下可能無腫瘤灶存在，以上因素可能造成臨床療效被低估。腫瘤標志物的研究取得了可喜的成果，但對療效的評價結果不一，值得深入研究。

隨著乳腺癌新輔助化療的深入發展，臨床需要一種簡單、準確、及時的療效評價方法，筆者認為可以從以下幾方面入手：①影像學檢查間的相互配合可提高對病灶大小判斷的準確性；②通過對病灶血管生長及代謝的變化來掌握腫瘤功能及代謝的變化，及時調整化療方案，提高療效；③大樣本病例的分子生物標志物的研究取得可信的結論，用于指導治療方案的選擇。

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