B類Ⅰ型清道夫受體的研究進展1)

常冠楠,徐 新,張社兵

清道夫受體(scavenger receptor class B type I,SR-BI)是第一個在分子水平上得到確證的高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)受體,最早是由Brown和Goldstein等在20世紀七十年代末在以乙酰化氧化低密度脂蛋白(LDL)為配體克隆的清道夫受體家族中作為CD36膜蛋白超家族以及溶酶體整合膜蛋白相關蛋白被獨立發現的。1996年,Acton等發現選擇性吸收是通過SR-BⅠ介導的,迄今為止在所有已經闡明一級結構的脂蛋白受體中,SR-BⅠ是唯一的真正能夠介導細胞與HDL作用的膜受體。SR-BⅠ除與HDL以高親和性結合,還可與天然的低密度脂蛋白、乙酰化低密度脂蛋白、LDL、磷脂酰絲氨酸、陰離子磷脂等結合。

體內SR-BⅠ表達相對廣泛,主要表達于肝臟和固醇激素生成組織(如腎上腺、卵巢、睪丸等),且在腦、腸等細胞及巨噬細胞、內皮細胞、平滑肌細胞、角質形成細胞、血小板及人類胎盤細胞中均有廣泛表達。

1 SR-BⅠ的結構

SR-BⅠ是一種細胞表面糖蛋白,分子量為57 kD,由509個氨基酸組成。人SR-BⅠ定位于第12號染色體上12q24.22qter位。基因全長75 kb,包括13個外顯子和12個內含子;人、豚鼠、小鼠和牛SR-BⅠ的 DNA序列有85%同源性。

SR-BⅠ含有兩個胞漿域、兩個跨膜域和一個胞外域。結構如馬蹄樣,由5個區域構成:①一個大的環狀細胞外域(403個氨基酸殘基)。此區域有9個N連接的糖基化位點,富含半胱氨酸。②兩個胞內域:N端(8個氨基酸殘基)和C端(45個氨基酸殘基)分別連著跨膜域的N端和C端。③兩個跨膜域,SR-BI的跨膜域(N端為28個氨基酸殘基,C端為25個氨基酸殘基)錨定在細胞膜上。

SR-BI的結構有利于其發揮特定的功能:在非極性細胞上,SR-BⅠ胞質域羧基端45個氨基酸與其功能關系不密切,最后15個氨基酸與PDZK1作用,此作用域是SR-BⅠmRNA的表達及其發揮功能所必需的。SR-BⅠ胞外域緊靠C末端跨膜域的部分對SR-BⅠ調節自由膽固醇外流到磷脂顆粒和增加對膽固醇氧化酶敏感的膜自由膽固醇池是必需的;SR-BⅠ胞外域的從C-末端跨膜域至近N-末端跨膜域部分,與SRBⅠ能否表達有關,此部位抗原抗體作用后,SR-BⅠ不表達;SR-BⅠ胞外域192、388位點周圍改變,可使其表達較野生型降低50%,且不具有或者僅有很低的HDL結合能力;胞外域另有一些突變可使其表達有所降低,與HDL的結合有所降低,并使其失去對HDL膽固醇酯的選擇性吸收。

SR-BⅠ的定位與其在膽固醇流動中發揮作用有關。早期的研究發現示SR-BⅠ定位在漿膜小凹區;但近期的研究發現,在光鏡和電鏡下觀察,多種類型細胞的漿膜小凹區中均未發現SR-BⅠ。SR-BⅠ并沒有和小凹蛋白1聯合定位,而是在漿膜微絨毛區發現了SR-BⅠ群或簇[1]。

2 細胞信號轉導

SR-BI作為一種具有多配體結合特性的膜受體,不同配體與其結合后可介導細胞內不同信號事件及生物學效應[2]。

2.1 HDL-SR-BⅠ介導的信號轉導通路

2.1.1 HDL-SR-BⅠ-Ras/PKC-MAPK HDL與SR-BⅠ結合后,激活Ras及其下游的MAPK通路,且這一過程不依賴PKC;而當Ras-MAPK通路活化過程受阻后,HDL-SRBⅠ可以通過PKC途徑來彌補活化M APK途徑。這一信號轉導路徑能介導調節SR-BⅠ選擇性脂質攝取活性,其中由SRBⅠ介導PKC的活化能增加SR-BⅠ選擇性脂質攝取活性[3]。

2.1.2 HDL-SR-BⅠ-PDZK1-Src-PI3K-Akt/MAPK-Rac HDL與SR-BⅠ結合后,SR-BⅠ羧基末端PDZ結合域與胞漿內的PDZK1蛋白銜接,進而激活src家族激酶,刺激PI3K/Akt途徑或PI3 K/MAPK途徑激活Rac,進而使內皮細胞內皮型一氧化氮合酶(eNOS)的1179位絲氨酸磷酸化、增強eNOS活性,并促使內皮細胞形成偽足、遷移[4]。

2.2 非HDL類配體-SR-BⅠ介導的信號通路

2.2.1 LDLs-SR-BⅠ--MKK3/MKK6--ERK/p38MAPK Bulat等[5]體外實驗證明,LDLs可激活成纖維細胞p38M APK,增強細胞損傷修復的能力,且這一作用依賴SR-B1、M KK3/MKK6,但不依賴 Ras、PI3K。同時,LDLs還可以由SR2B1介導促進ERK的磷酸化。

2.2.2 SAA-SR-BI-ERK/p38MAPK 血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid A protein,SAA)是一種兩親性蛋白,憑其兩親性的α螺旋結構與SR-BI結合,進而活化肝細胞及巨噬細胞中的ERK1/2與 p38MAPK,發揮結合、攝取及促炎癥作用[6]。

2.2.3 PS-SR-BI-GU LP-ERK/p38M APK-Rac 凋亡細胞細胞膜上的磷脂酰絲氨酸(PS)與吞噬細胞SR-BI胞外區第33與第191位氨基酸結合,SR-BI羧基端的胞漿區結合并活化胞內的吞食銜接蛋白(engulfment adapter protein,GULP),繼而增加ERK、p38MAPK的磷酸水平,進一步活化 Rac,使肌動蛋白骨架重排,最終實現吞噬凋亡細胞過程[7]。

3 生物學功能

3.1 SR-BⅠ調節脂質代謝HDL-C的明顯減少和增多。

SR-BⅠ介導FC流出是通過一種含磷酸卵磷脂(PC)接受體發揮作用的。研究證實富含PC的HDL或血清能增強SR-BⅠ介導的膽固醇流出,而用磷脂酶A2(PLA2)處理損耗HDL-PC則會降低SR-BⅠ介導的流出。HDL-PC是通過對高密度脂蛋白亞類HDL3磷脂酰膽堿和鞘磷脂含量的調節來參與SR-BⅠ介導的FC流出的。作用于HDL的脂肪酶類型決定FC的流出途徑,且其酯解的程度決定FC經這條途徑移動的效率。

3.1.2 直接影響血漿HDL-C水平 肝臟SR-BⅠ的過度表達引起血漿HDL膽固醇水平降低、HDL膽固醇酯清除增加以及膽汁中膽固醇組分和膽固醇從肝臟轉運至膽汁的程度增加。而且,SR-BⅠ基因敲除小鼠和肝臟SR-BⅠ表達降低的小鼠都表現出血漿HDL膽固醇濃度增高、選擇性HDL膽固醇清除減少、腎上腺膽固醇含量下降以及膽汁中膽固醇濃度和分泌的減少。

3.1.3 其他脂質代謝方面的功能 SR-BI在脂質代謝方面的功能還可以增強外周細胞網狀膽固醇流出、血漿HDL游離膽固醇的快速肝臟清除及其分泌至膽汁、增加細胞膽固醇體積、改變膽固醇在漿膜結構域的分布。

3.2 SR-BⅠ在一氧化氮代謝方面的作用 SR-BⅠ介導內皮一氧化氮合酶(eNOS)活化一氧化氮(NO)合成的增加是HDL和載脂蛋白(apo)A-I發揮抗動脈粥樣硬化效應的關鍵事件。HDL能促進野生型鼠主動脈內皮釋放NO,卻不能促進SR-BⅠ基因敲除鼠主動脈NO釋放。對轉染eNOS的SR-BⅠ的ECs和COSM6細胞的研究發現,HDL能誘導eNOS1179位點的絲氨酸磷酸化,蛋白激酶B(Akt)的顯性負突變能抑制HDL介導的磷酸化和激酶活性,而且還發現PI3K抑制或者PI3K的顯性負突變也能阻斷HDL誘導的eNOS磷酸化。采用酪氨酸激酶抑制劑活促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號途徑,能誘導eNOS表達[10]。已有體外資料顯示,HDL還能以NO非依賴方式通過SR-BⅠ介導 Rac GTPase活化,刺激內皮細胞遷移[11]。

相似于體外發現,體內研究也顯示HDL通過SR-BⅠ在胞膜小窩凹陷處聚集,通過神經酰胺作用激活位于小窩處的一氧化氮合酶(eNOS),刺激內皮細胞遷移并產生NO,維持血管單細胞內皮層的完整性,對血管起到保護作用[4]。

3.3 SR-BⅠ介導肝炎病毒感染 丙型肝炎病毒(HCV)進入肝細胞繁殖是引起慢性肝病的關鍵,但目前對參與HCV識別、。黏附、進入肝細胞的表面分子還不清楚。最近,已經表明SR-BⅠ能夠和HCV的包裝糖蛋白E2相互作用,提示SR-BⅠ可能在HCV進入宿主細胞的這個特殊階段發揮作用[12,13]。同時利用具有傳染性的HCV假模標本顆粒(HCVpp)也發現SR-BⅠ參與了HDL和HCV包裝糖蛋白E2間的作用,介導HCVpp進入胞內過程。Philips等[14]鑒定出了分枝桿菌感染細胞必需的特殊因子-Peste,它也是屬于CD36超家族成員。另有研究顯示人SR-BⅠ可與不同基因型(la和1b)HCV來源的E2包膜蛋白結合,而CD36則不具有此功能,說明人 SR-BⅠ與HCV的結合具有種屬特異性和選擇性。這些研究結果在理論上提示SR-BⅠ極有可能介導HCV進入細胞。

3.4 參與瘧疾感染過程 2008年德國領先的基于高級核糖核

3.1.1 介導的膽固醇雙向轉運 B類Ⅰ型清道夫受體(SR-BⅠ)在多種細胞的表達可刺激細胞與細胞外受體間固醇的雙向運動,即SR-BⅠ不僅介導膽固醇酯從脂蛋白選擇性攝取到肝臟和類固醇生成組織,而且介導膽固醇從外周細胞流出到HDL。

目前這方面的細胞機制目前仍然不清楚,但有人提出了3種模型:第一種模型是HDL顆粒的磷脂單層和細胞膜外小葉的部分融合使HDL中心脂質轉運;第二種是SR-BⅠ形成非水通道,膽固醇酯通過這個通道,由濃度梯度從HDL顆粒轉移到細胞膜;第三種稱為細胞內吞的途徑,即HDL整個顆粒被吸收入胞內,然后膽固醇酯被移除,HDL被分泌出胞外,再介導脂質的吸收,重復這個過程。

3.1.1.1 介導HDL選擇性攝取 自從發現SR-BⅠ具有HDL高親和力受體的功能后,大多數關于SR-BⅠ的研究都集中于研究它作為一種細胞表面HDL受體時的活性。SR-BI通過“選擇性攝取途徑”將HDL膽固醇酯傳遞給肝臟和類固醇激素生成組織。此過程分為兩步:

第一步,脂蛋白結合SR-BⅠ的細胞外結構域。李蘭松等[8]通過報告基因及酵母交配試驗確認了SR-BⅠ的胞外域部分和apoA-I之間的確存。改變野生型apoAI的構造可以調節HDL和SR-BI的結合(第一步),但是并不能夠改變隨后脂質轉運的效率(第二步)。

第二步,將脂質選擇性轉移到漿膜上,擴散入細胞內SR-BⅠ在肝細胞表面定位依賴于磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)的活性,而且還有研究發現[3]SR-BⅠ的選擇性脂質攝取受細胞內信號級聯放大系統調節。

3.1.1.2 介導細胞游離膽固醇的流出 除了介導從脂蛋白到細胞的選擇性脂質攝取外,SR-BⅠ還能介導非酯化膽固醇在脂蛋白和細胞之間的雙向運動,其程度有賴于HDL顆粒和漿膜之間的膽固醇濃度梯度。

SR-BⅠ的表達水平決定了FC的流出率和細胞膽固醇穩態。SR-BⅠ的表達可能影響了細胞內PAT家族等脂滴包被蛋白(perilipin)的表達水平,從而加速膽固醇流出。研究表明[9]小鼠肝臟中SR-BⅠ的下調或過表達會分別導致肝臟攝取酸干擾(RNAi)研究服務的專業公司Cenix BioScience GmbH、美國RNAi治療公司Alnylam制藥公司和位于葡萄牙里斯本的生物藥研究中心Instituto de Medicina Molecular在《Cell Host Microbe》雜志上公布了他們所進行的聯合研究結果,描述他們發現并在體內試驗中驗證了肝臟攝取膽固醇的一種主要調節因子SR-BⅠ是瘧疾感染的一種關鍵宿主因素。這項新的研究發現第一個提出了對膽固醇代謝與瘧疾感染之間分子聯系的描述,該研究資料可能會引出新的瘧疾治療方法,包括RNAi治療。

3.5 SR-BⅠ在其他方面的作用 在哺乳動物(尤其是嚙齒類),HDL在轉運脂質方面起著重要的作用,包括膽固醇和脂溶性維生素。所以可想而知,SR-BⅠ缺陷的小鼠將出現多種生理功能的異常,較明顯的有以下幾方面。

3.5.1 紅細胞的生長障礙 SR-BⅠ參與對病原體的識別和清除,同時也對喪失唾液酸的陳舊紅細胞的清除,利于正常紅細胞的成熟。研究發現,SR-BⅠ基因敲除小鼠血細胞表現為分化到最后階段后終止,在SR-BⅠ和apoE雙基因敲除小鼠體內的紅細胞無細胞核,血紅素含量正常,表現出網織紅細胞前中間產物的特征:大紅細胞、形狀不規則、巨大的自噬體。

3.5.2 雌性生殖系統卵母細胞發育障礙 SR-BⅠ基因敲除小鼠中脂蛋白代謝異常是導致該類雌性小鼠不孕的顯著原因。研究發現,SR-BⅠ基因敲除小鼠體內脂蛋白結構、含量的異常導致排出的卵細胞有功能障礙,在排出后不久,卵細胞的活性就大部分喪失,其黃體酮量,發情期及卵巢的形態都與正常小鼠一樣,排卵數量也正常,在所有SR-BⅠ基因敲除雌性小鼠經交配后,受精卵在重新移植后不久就會死掉。說明SR-BⅠ是正常孕育所必需的。這一發現提示,脂質紊亂可能是人類女性某些類型不孕癥發生的基礎[15]。

3.5.3 與AGE相互作用 高級糖基化終產物(AGE)能被SR-BⅠ有效的識別和降解,說明SR-BⅠ也是AGE的受體。AGE不影響SR-BⅠ與 HDL的結合,但能顯著抑制SR-BⅠ對HDL-CE的攝取。說明AGE蛋白能顯著抑制膽固醇逆轉運過程中的CE選擇性攝取,進而加速了糖尿病誘導的動脈粥樣硬化[16]。

3.5.4 促進膽結石的形成 胡海等[17]對膽囊膽固醇結石和無膽石癥對照者測定血清脂質、膽汁成分和計算膽汁膽固醇飽和指數,以實時定量PCR法測定肝臟SR-BⅠ和LRH-1 mRNA的表達量。發現膽固醇結石病人的肝臟 LRH-1、SR-BⅠ表達增高,其可能參與了膽固醇過飽和膽汁形成,并促進了膽固醇結石形成。

4 抗動脈粥樣硬化作用

現普遍認為SR-BⅠ在動脈粥樣硬化中的作用是一種保護作用。從SR-BⅠ的生理功能角度考慮,SR-BⅠ主要從四方面影響AS的發生、發展:①介導肝臟攝取和膽汁分泌HDL膽固醇,從而促進膽固醇逆向轉運,抑制動脈粥樣硬化的發生;②動脈粥樣硬化斑塊中巨噬/泡沫細胞內SR-BⅠ的表達:能影響膽固醇在細胞和HDL之間的流動;③阻止血漿中致動脈粥樣硬化性脂蛋白的聚集;④通過HDL介導eNOS的活化,從而影響內皮一氧化氮的生成,起到抗動脈粥樣硬化的作用。

SR-BⅠ對動脈粥樣硬化的影響主要是介導產生菌體類激素的組織器官和肝臟實質細胞選擇性地攝取膽固醇及巨噬細胞的膽固醇外流(即膽固醇逆轉運)。這可能是SR-BⅠ具有抗AS作用的主要原因。

人類流行病學資料顯示,肝臟SR-BⅠ表達水平與動脈粥樣硬化呈負相關。鼠肝臟SR-BⅠ過表達不僅明顯減少血漿HDL水平,而且還能減緩AS進程。相反,鼠SR-BⅠ基因敲除或下調可導致HDL水平大幅度增加,顯著加快了AS進程。

5 表達的調節

SR-BⅠ的表達受到應激、飲食、激素、代謝和藥物等一系列因素的調節。

5.1 肝臟特異性模式調節 SR-BⅠ在肝臟的調節與在其他類固醇組織中不完全一致,具有細胞類型特異性模式。肝臟和小腸上皮細胞中一種與SR-BⅠ的C端存在相互作用的銜接子蛋白PDZK1,能調節SR-BⅠ的表達,但在腎上腺或巨噬細胞中卻不能 。而這些細胞中同樣存在一種小的PDZK1相關蛋白(SPAP),它能以一種肝臟特異性模式下調PDZK1,從而引起繼發的肝臟SR-BⅠ表達下調,但在腎上腺或巨噬細胞中對SR-BⅠ水平無影響。

5.2 激素調節 促激素通過cAMP/蛋白激酶A(PKA)信號轉導途徑刺激SF-1和C/EBP等轉錄因子的轉錄功能從而對SR-BⅠ的表達進行調控;高劑量的雌激素能夠顯著增加SR-BⅠ在腎上腺和卵巢黃體細胞中的表達,但可使肝臟實質細胞SR-BⅠ表達水平下降,而睪酮可以劑量依賴性上調SR-BⅠ的表達;類固醇激素生成細胞中,SR-BⅠ的表達通過cAMP蛋白激酶A信號轉導途徑被營養性激素所調節,如有規律的使用促腎上腺皮質激素后,腎上腺皮質和類固醇激素生成組織中的SR-BⅠ表達均升高。

5.3 葡萄糖及胰島素參與的調節 彭揚等[18]研究發現,用不同濃度葡萄糖和(或)胰島素處理U937巨噬細胞,研究其對巨噬細胞清道夫受體SR-BⅠ表達的影響,結果表明基礎生理水平胰島素促進巨噬細胞SR-BⅠ蛋白表達,而胰島素濃度達到100 μ U/mL以上時,SR-BⅠ表達反而下降。胰島素水平的變化對SR-BⅠmRNA表達無顯著影響。葡萄糖與胰島素水平同時升高對巨噬細胞SR-BⅠ明顯的下調作用也許與代謝綜合征同時存在2型糖尿病患者動脈粥樣硬化發生較早,發展迅速有關。

5.4 血流動力學的調節 凌生林等[19]研究發現,SR-BⅠ在低切應力(4.2 dyne/cm2)作用下表達減弱;低切應力可能通過下調B族Ⅰ型清道夫受體的表達,降低膽固醇的逆轉運,促進血管動脈粥樣硬化的發生。

5.5 藥物靶點調節隨著對SR-BⅠ認識的加深,越來越多的研究致力于將SR-BⅠ作為一個新的藥物靶點來調節血脂、抗AS。研究發現,貝特類藥物在肝臟下調SR-BⅠ水平,在巨噬細胞上調SR-BⅠ水平,而在腎上腺中對SR-BⅠ水平無影響[20]。普羅布考能增加人肝臟SR-BⅠ的表達,但該效應可能存在種屬特異性[21]。阿司匹林亦能誘導人THP-1巨噬細胞SR-BⅠ的表達[22]。尹小波等[23]研究發現,丙丁酚可以上調高脂高膽固醇飼養小鼠肝臟的SR-BⅠ和PPAR7的表達。趙培等[24]證實刺芒柄花素通過上調SR-BⅠ蛋白的表達來減輕外周組織膽固醇的蓄積,預防延緩AS病灶的形成。

6 展 望

SR-BⅠ是一個生理性的HDL受體,它可改變膜上膽固醇的分布,調節HDL顆粒的攝取和再分泌,導致多種生理功能的改變。但目前對SR-BⅠ的研究仍有不少空白,例如:①SRBⅠ對膽固醇酯的轉運/選擇性攝取的機制以及在巨噬細胞及膽固醇外流中的生理作用至今還沒有完全闡明,其作用的分子基礎更不清楚。②盡管SR-BⅠ在HDL代謝中的作用已經明確,但它在LDL或apoB類脂蛋白代謝中的作用尚不清楚。

目前為止研究SR-BⅠ的功能和膽固醇逆轉運機制大多是用動物模型,而動物試驗與人體研究是有一定差距的;其次對SR-BⅠ的研究多采用細胞培養的方法,將提純好的脂蛋白、酶、轉運蛋白作為研究試劑進行研究,由于體內、體外的條件不同,受體內微環境調節的影響很大,所以這些研究的結果一致性如何都需進一步考察。但有理由相信,SR-BⅠ將成為一個非常吸引人的尋找治療心腦血管疾病藥物的新靶點。通過尋找可調節SR-BⅠ活性和表達的藥物或使用SR-BⅠ基因療法,將對臨床應用有重要意義。

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