基質金屬蛋白酶-9與腦梗死

李秀玉，王 真，李文英

（河北省任丘市華北石油總醫院神經內科，河北任丘 062552）

基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是一組鋅依賴的蛋白水解酶族，控制細胞外基質的降解和重塑。基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）是MMPs家族的重要成員之一，在腦梗死的發生、發展中起重要作用，而且對本病的病情及預后有預測價值。本文就MMP-9與腦梗死的研究進展進行綜述，以更好地理解外周血MMP-9水平變化與腦梗死的關系。

1 MMP-9的生物學特性

MMPs是一類活性依賴于鋅、鈣離子的內肽酶[1]，由巨噬細胞、血管平滑肌細胞、血管內皮細胞產生，在正常組織中低劑量表達，在特定的生理及病理條件下表達增多，如白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、轉移生長因子（TGF-β）等可刺激 MMPs合成，MMPs被激活后幾乎能降解除多糖外細胞外基質（extrcellularmatrix，ECM）的所有成分，其功能特征包括：①降解ECM成分；②潛在形式是未知的，需要活化；③它們的活性部位包含Zn2+；④它們需要鈣以加強穩定性；⑤在中性pH值時起作用；⑥它們能被特異的MMPs組織型抑制劑（tissue inhibitors ofmetalloproteinases，TIMPs）所抑制[2]。 其中 MMP-9 是基質金屬蛋白家族的重要成員之一，主要降解Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ型膠原、眀膠、纖維連接蛋白等[3]。MMP-9的活性受酶基因表達、酶原激活及抑制劑的調控。在轉錄水平，許多生長因子和組織因子（IL-1、血小板源性生長因子、TNF-α等）均可誘導MMP-9合成增加；而TGF-β、肝素、可的松等則抑制MMP-9的合成。MMP-9抑制劑包括內源性MMP組織抑制劑（TIMP-1）和α-巨球蛋白。人為調節MMP-9與TIMP-1之間的平衡，抑制MMP-9、增強TIMP-1，有可能成為治療腦血管病的新途徑。

2 MMP-9在腦梗死中的病理作用

國外通過尸檢腦梗死及腦出血患者死亡6 h內的腦組織，發現在梗死、梗死周圍的腦組織及出血的腦組織MMP-9水平均顯著增高，在梗死腦組織，MMP-9主要位于血管周圍，來源于滲出的中性粒細胞及激活的神經膠質細胞，而在梗死周圍的腦組織，MMP-9主要來源于神經膠質細胞，提示MMP-9表達增高與腦組織壞死及周圍腦組織水腫關系密切[4]。

研究顯示，MMP-9在腦缺血-再灌注后表達上升[5]，通過降解基底層的膠原蛋白和層黏連蛋白以及和血-腦屏障相關的緊密連接蛋白（zonulaoccludens-1，ZO-1）[6-7]，破壞血管壁和血-腦屏障的完整性，從而引起腦水腫和梗死后出血發生。

3 腦梗死患者MMP-9的變化趨勢

臨床研究發現MMP-9隨病程進展呈現先升高后逐漸下降至正常水平的動態變化趨勢，高峰多出現在發病第2~5天，2周后逐漸降至正常水平。國外研究通過檢測腦梗死患者發病后第1、2、4、8天及第12天的血漿MMP-9水平，發現血漿MMP-9水平在腦梗死后第1天即迅速升高，可持續至梗死后第12天[8]。魏汝云等[9]選取124例急性腦梗死患者，測定其發病后24 h內、第5天和第14天時血清中MMP-9的含量，發現腦梗死患者血清中MMP-9含量24 h內迅速上升，第5天達高峰，第14天明顯下降，與正常對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。高寶山等[10]用酶聯免疫吸附試驗雙抗體夾心法檢測 30例腦梗死患者發病后第 1、3、7、15天的血漿vWF、VEGF、MMP-9的濃度，并選取20名體格檢查正常者作為對照組，結果腦梗死組血漿vWF、VEGF、MMP-9濃度顯著高于對照組，并且在第1、3、7、15天濃度的變化有顯著差異。上述研究均說明MMP-9水平的升高呈動態變化，與腦梗死病程密切相關。

4 MMP-9與腦梗死面積

腦梗死早期診斷至關重要，早期檢測MMP-9水平可在CT顯示病灶前預測梗死灶體積。章昀等[11]研究顯示，血漿MMP-9水平與腦梗死面積呈正相關，而與神經功能缺損程度評分無明顯相關性，提示血漿MMP-9水平可以反映腦梗死灶面積大小。高寶山等[10]通過動態監測腦梗死患者血漿MMP-9水平，并比較不同梗死部位及梗死面積患者的血漿MMP-9水平，發現MMP-9水平與腦梗死面積呈正相關，而與梗死部位無關。魏汝云等[9]研究表明，腦梗死面積越大，血清MMP-9水平越高，并隨病程變化呈現動態變化，而且在大面積腦梗死組中其動態變化趨勢表現最為明顯。

5 MMP-9與腦梗死后腦出血轉換

腦梗死后的出血性轉換是急性缺血性卒中繼發的最嚴重的并發癥，使患者的預后惡化及死亡率增高。研究證實，缺血、低氧和再灌注損傷導致血-腦屏障通透性增高以及血-腦屏障完整性破壞是腦梗死后出血性轉換的主要機制，而MMP-9在此過程中起重要作用。研究顯示，血管周圍的中性粒細胞是MMP-9的主要來源；MMP-9在梗死及出血轉化區增多，而且激活的MMP-9在出血轉化區尤其增高；在缺血區的血-腦屏障微血管基底膜處MMP-9顯著增高，而血-腦屏障微血管基底膜的嚴重降解可使含有MMP-9的中性粒細胞滲出及紅細胞溢出，從而導致腦缺血后出血性轉換的發生[12]。

溶栓作為急性缺血性腦血管病有效的治療手段，而溶栓后出血性轉換的發生是影響溶栓療效和安全性的主要因素，因此，了解溶栓后出血性轉換的發生機制以降低這一并發癥具有重要的臨床意義。研究顯示，組織纖溶酶原激活物r-PA可促進中性粒細胞釋放MMP-9，增強MMP活性，從而導致出血并發癥的發生[13]。相反，動物實驗發現，在應用tPA治療腦梗死實驗動物前，給予MMP抑制劑能顯著降低tPA治療后出血并發癥的發病率和嚴重程度[14]。這些研究表明，MMP-9參與了tPA溶栓治療后的出血性轉換。同時，國外實驗證實，MMP-9基線水平能預示rt-PA治療后腦實質出血的發生情況[15]。因此，檢測發病早期MMP-9濃度可預測溶栓治療的安全性。

6 MMP-9與腦梗死患者預后的關系

多項臨床研究提示MMP-9是判斷腦梗死近期預后的重要指標之一。國外研究顯示，MMP-9在梗死后第7天水平與NIHSS計分無關，而與梗死后3個月校正的Rankin計分呈正相關，提示MMP-9水平可預測腦梗死患者的近期預后[16]。另有研究顯示，基線MMP-9水平與腦梗死當時的腦組織損傷面積無關，而與腦梗死后24 h內腦組織損傷面積的擴大呈正相關；而且MMP-9水平與基線狀態的NIHSS計分無關，但與隨后神經學上的結局呈正相關，即MMP-9水平越高，患者的預后越差，提示MMP-9可對腦梗死患者的預后有預測價值[17]。魏汝云等[9]的研究也表明腦梗死急性期血清MMP-9水平、白細胞計數可能與腦梗死患者近期預后有密切的關系。

綜上所述，MMP-9與腦梗死關系密切，不僅參與了腦組織的損傷、腦梗死后血-腦屏障的破壞、周圍腦組織的水腫，而且在腦梗死后發生出血性轉換中起重要作用；而且MMP-9可預測腦梗死后出血轉換、溶栓治療后腦出血并發癥的發生及腦梗死患者的預后，對指導臨床治療有重要意義。

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