造血系統疾病的藥效動力學受體理論研究進展

陽春英，蘭 英

（四川省自貢市第二人民醫院，四川自貢 643010）

1878年，Langley把體內能與藥物結合、接受藥物刺激并能傳遞這種刺激的物質稱接受物質 (receptive substance)。Ehrlich于1908年提出了受體(receptor)這一名詞，并于1913年提出了“鎖與鑰匙”假說作為配體(ligand)-受體相互作用的模型。100多年來，受體已被證實為客觀存在的實體，類型繁多，作用機制多已被闡明。體內能與受體特異性結合的物質稱為配體[1]，也稱第一信使。

受體是與配體結合的位點，主要是細胞膜或細胞內的大分子化合物，可以是蛋白質、核酸或脂質，與配體結合后能發生生物化學、電學或機械等反應，并通過中介的信息轉導與放大系統，觸發隨后的生理反應或藥理效應。Maya等[2]認為，一個真正的受體應具有以下特征，飽和性：在一定量的組織內，受體的數量是有限的，當配體與受體的結合達最大值后，即使增加配體濃度，結合也不再增加。特異性：一種特定受體只與它的特定配體結合，產生特定的生理效應。可逆性：配體與受體的結合是可逆的，即配體與受體復合物可以解離，也可被其他專一配體置換。高親和力：配體-受體復合物的表觀解離常數Kd值一般在納摩爾/升(nmol/L)水平。結構專一性：受體對其配體有高度識別能力，只有結構與其相適應的配體才能與之結合。立體選擇性：受體對配體的構象有嚴格的要求，同一化合物的不同光學異構體與受體的親和力相差很大。區域分布性：不同組織或同一組織的不同區域，受體分布密度不同。亞細胞或分子特征：同類受體的不同亞型各具特性。受體和藥物的結合強度與藥效強度相關。在生物體內存在受體的內源性配體，如神經遞質、激素、自身活性物質等。

1 受體學說

自1913年Ehrlich提出“鎖和鑰匙”假說后，受體學說經過大量的實驗資料補充，理論上有了極大發展。在歷史的不同階段，先后提出下列受體學說。

1.1 受體占領學說

Clark在大量研究離體組織細胞對一些物質的反應，分析這些具有生物活性物質的量-效曲線后，于1933年首先提出受體占領學說，認為藥理效應的大小與藥物占領的受體數量成正比，藥物與受體相互作用是可逆性的。Toshitani[3]研究認為當全部受體被占領時，藥物效應達到最大值。受體占領學說適用于激動劑，然而卻無法解釋一些藥物占領受體后，為什么不產生效應的現象；也不能解釋某些藥物在發生最大效應時，靶器官尚有95%～99%受體未被占領的事實。

1.2 備用受體學說

1954年前后，Arians和Stephenson修正占領學說，認為藥物產生最大效應不一定占領全部受體，藥物至少具備兩種特性即親和力和內在活性才能引起生物效應。不同藥物與受體的親和力不同，親和力大則結合多，親和力小則結合少。激動劑的內在活性可能小于或等于1，這是指藥物產生最大效應的能力。而且藥物產生最大效應不需要占領全部受體，多余的受體稱備用受體或儲備受體。Liechty等[4]研究認為藥物占領受體引起的效應，有一定閾值，對部分被占領而不能引起效應的受體，稱靜息受體。

1.3 速率學說

1961年Paton主張藥物作用的速率學說，認為藥物的作用并不與被占領的受體數量成正比，而與藥物和受體結合的速率成正比。藥物分子每與受體結合一次，便提供一個量子化的刺激，解離時雖不引起刺激，但為下一次結合創造了機會。因此，藥物作用和單位時間內藥物的結合速率常數k1及解離速率常數k2有關，激動劑和拮抗劑的區別主要在于k2。

1.4 變構學說

Gammaitoni等[5]研究認為藥物小分子可誘導生物大分子蛋白的構象變化，使其立體構象更適宜與藥物分子結合，即誘導契合。激動劑與活化態受體結合，產生生物效應；拮抗劑與靜息態受體的親和力較強，結合后不產生效應。

2 受體類型和受體調節

2.1 受體類型

大多數藥物在體內都是通過和特異性受體相互作用，改變細胞的生理、生化功能而產生效應。目前已確定的受體有30多種，根據受體所在部位不同，大致可分為3類，①細胞膜受體：位于靶細胞膜上，如膽堿受體、腎上腺素受體、多巴胺受體、阿片(內阿片肽)受體、組胺受體等。②胞質受體：位于靶細胞的胞質內，如腎上腺皮質激素受體、性激素受體等。③胞核受體：位于靶細胞的細胞核內，如甲狀腺素受體存在于胞質內或細胞核內。有些受體具有亞型，各種受體都有其特定的分布部位和特殊功能。

2.2 受體調節

受體與配體作用，其有關的受體數目和親和力的變化稱受體調節。細胞和受體蛋白都在不斷地更新，其合成和降解速率影響著受體的數目和構象。另外，個體發育、遺傳因素、生理病理狀態的改變以及藥物作用等因素也都對其產生影響。受體數目和構象的正常改變有調節生理功能、維持內環境穩定的作用，而變化失當，則可造成機體對藥物或激素敏感性的改變，影響治療效果甚至造成疾病。根據受體調節的效果，可分為向下調節和向上調節。Yasushi[6]研究認為長期使用激動劑，可使受體向下調節，其療效逐漸下降，出現耐受性。長期使用拮抗劑可出現受體向上調節而引起反跳現象，表現敏感性增高。Gan等[7]根據被調節的受體種類是否相同，又可分為同種調節和異種調節。

3 藥物作用與信號轉導

根據藥物及內源性配體與受體的作用方式及信號轉導途徑不同，可分以下幾種類型。

3.1 配體跨膜調節基因表達

許多脂溶性大的配體可透過細胞膜，擴散到胞質內或細胞核內，作用于相應的受體，調節基因的轉錄和相應功能性蛋白質的合成，產生特殊的生物效應。這類配體包括腎上腺皮質激素、性激素、維生素D和甲狀腺素。

3.2 配體激活跨膜的酪氨酸蛋白激酶

關溯等[8]報道有些受體本身具有某種酶活性。多肽激素如胰島素、表皮生長因子等配體與細胞膜上識別受點結合，經構象改變，使受體在胞質內的部分出現酪氨酸蛋白激酶活化，促使受體本身的酪氨酸殘基或其他膜蛋白上的酪氨酸殘基被磷酸化，因而引起繼發變化，以此調節細胞代謝功能[9-10]。

3.3 影響離子通道

受體本身由配體識別部位與離子通道構成[11]，如N膽堿受體是Na+通道。乙酰膽堿引起N膽堿受體蛋白構象改變，Na+通道暫時開放，Na+流入細胞內，使運動終板去極化，發生動作電位，骨骼肌收縮[12]。

[1]Yang Z,SungP,Xu SP,et al.Studies on anti-proliferation and inducing apoptosis effects of paeonol on human esophageal cancer cell line Eca-109 in vitro and in vivo[J].Chin Pharmacol Bull,2007,23(5):654-658.

[2]Maya M,Yaniv S,Yehuda S.Matrix metalloproteinase-9 and autoimmunediseases[J].J Clin Immunol,2006,26(4):299-307.

[3]Toshitani A.Increased interleukin-6 production by T cellsderived from patients with atopicdermatitis[J].J investdermatol,1993,100:299-304.

[4]Liechty KW,Adzick NS,Crombleholme TM.Diminished interleukin-6(IL-6)productionduring scarless human fetal wound repair[J].Cytokine,2000,12(6):671-676.

[5]Gammaitoni AR,Alvarez NA,Galer BS.Safety and tolerability of the lidocaine patch 5%,a targeted peripheral analgesic:a review of the literature[J].J Clin Pharmacol,2003,43(2):111-117.

[6]Yasushi M.Effcet of Concomitant administration of cimetidine hydrochloride on the pharmacokineticand safety profile of tamsulosin hydrochloride 0.4 mg in healthy subjects [J].Current Therapeutic Research,2002,66:15.

[7]Gan Ls,Thankkerdr.Applications of the Caco-2 model in thedesign anddevelopment of biochemical and physical barriers posed by the intestinal epithelium[J].Advdrugdelivery Rev,1997,23(1-3):77-98.

[8]關溯,畢惠嫦,陳孝,等.隱丹參酮在Caco-2細胞模型中的吸收機制[J].中國臨床藥理學雜志,2005,21(4):268-271.

[9]Woo JS,Lee CH,Shin CK,et al.Enhanced oral bioavailability of paclitaxel by coadministration of the pglycoprotein inhibitor KR30031[J].Pharm Res,2003,20(1):24.

[10]胡曉渝,姚彤煒,曾蘇.Caco-2細胞系及其在藥物吸收、代謝中的應用[J].中國現代應用藥學,2002,2(7):2-3.

[11]王來友,關溯,黃民,等.補骨脂素在Caco-2細胞模型中的吸收特性研究[J].中國藥學雜志,2005,12(24):18-19.

[12]朱狄峰,趙筱萍,程翼宇.丹參素在Caco-2細胞單層模型中的跨膜轉運研究[J].中國中藥雜志,2006,9(18):19-20.