肝動脈化療栓塞序貫聯合 CT導向下微波消融術治療原發性肝癌的近期療效觀察

鄭小令,張 亮

(海南省農墾那大醫院放射科,海南 儋州 571700)

原發性肝癌(Primary hepatocellular carcinoma,HCC)是我國常見的一種惡性腫瘤,手術切除仍是目前肝癌的首選方法。但各種非手術療法的作用日益凸顯,包括經皮無水酒精注射(PEI)、射頻消融(RFA)、氬氦刀、微波消融 (Percutaneous microwave coagulation therapy,PMCT)等治療,開辟了肝癌介入治療的新途徑。其中以 PMCT為代表的多種微創介入序貫聯合經導管肝動脈栓塞化療術(Transcatheter arterial chemo-embolization,TACE)治療被認為是非常有前途的方法。我們將 TACE聯合 PMCT應用于HCC治療,取得了良好的臨床效果,報道如下:

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2006年 6月至 2009年 12月住院原發性肝癌患者 68例。入選標準:原發性肝癌患者,單個腫瘤直徑≤5 cm,總數不超過 3個,所有病例均經病理確診或臨床診斷(至少兩種以上影像學檢查確認)證實。所有入選病例中,肝臟外未見轉移,門靜脈內未見癌栓,且癌灶結節距重要組織器官、血管均大于 0.5 cm。所有病人均無 PMCT、TACE治療的禁忌證。隨機分為兩組——聯合組:經TACE治療后 1-4周內行 CT引導下 PMCT治療 48例 ,55個病灶,男 35例,女 13例 ;年齡 32-74歲 ,中位年齡(51.6±5.2)歲;其中 41例(85.4%)血清甲胎蛋白(AFP)(+);患者肝功能 Child-pugh分級 A級 45例,B級 3例。單純接受 TACE(TACE組)20例,23個病灶 ,男 17例 ,女 3例;年齡 35-70歲,中位年齡(53.8±4.8)歲;其中 18例 (90.0%)AFP(+);患者肝功能 Child-pugh分級 A級 16例,B級4例。兩組病例的性別、年齡和肝功能 Child-pugh分級差異均無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 儀器設備 TACE治療使用的數字減影血管造影機(Digital substraction angiography,DSA)為PHILIPS公司生產的平板數字 DSA機,CT掃描設備使用 Marconi CT-Twinflash。CT增強掃描注射器為電動式高壓注射器。微波儀器:南京慶海微波電子研究所研發 MTC-3(C)型組織間腫瘤微波凝固治療儀,微波發射頻率 2 450 MHz,功率 5-100 W,時間 1-99 min連續可調,配置微波治療針,長 10-20 cm,高強度,可直接用于經皮穿刺。蠕動泵:南京慶海微波電子研究所研發,作為水冷式微波天線中水循環的動力,常溫袋裝無菌生理鹽水 500 ml作為冷卻源,通過進出水管與水冷式天線構成閉合循環通路。

1.3 治療方法:

1.3.1 TACE治療組 患者在獲得明確診斷后,術前評估無手術禁忌證,經皮股動脈穿刺插管,在 DSA引導下行腹腔動脈和腸系膜上動脈造影,必要時行膈動脈造影,明確腫瘤的供血動脈后,將導管超選擇性插管至腫瘤的供血動脈,肝功能為 Child A級的患者先行 TACE治療,常規用藥為吡喃阿霉素(Pirarubicin,THP-ADM)40-60 mg、碘化油 10-20 ml的混合乳化物選擇性經肝動脈灌注化療栓塞,后經導管灌注卡鉑(Carboplatin,CBP)300 mg。注藥完畢后,再行 DSA造影。術后給予止血、抗炎、護肝等常規對癥支持治療。肝功能為 Child B級的患者先行護肝治療,待肝功能恢復后行 TACE治療。每隔 3-4周重復治療一次,共行三次治療。

1.3.2 PMCT治療組 對照組與治療組 TACE治療方案相同,待首次 TACE治療后 1-4周行肝臟CT增強掃描,了解腫瘤內碘化油沉積情況及腫瘤是否完全壞死,有腫瘤組織殘留時對腫瘤殘留部分進行 PMCT治療。治療過程:由 CT引導下經皮微波消融,在局麻 +靜脈麻下實施治療,術前根據病灶位置,患者取仰臥位或俯臥位,CT掃描確定病灶部位、數目、大小等,選擇穿刺點及進針方向。在進針部位用金屬網格線做好定位標記,常規消毒鋪巾,在穿刺點及進針路徑采用 2%利多卡因進行局部浸潤麻醉,進針時盡量避開鄰近重要器官,如肝門區血管、門靜脈主干及左右支、膽囊等。在 CT導向下進針將微波消融針頭位于腫瘤遠側端(相對于皮膚),微波穿刺針達到預定位置后,給予靜脈麻醉,消融功率50 W,消融時間約 5-10 min,可酌情行多位點疊加治療,使消融范圍超過病變區延伸至正常組織 0.5 cm以上,確保腫瘤組織充分壞死。如殘留的腫瘤較大,則采用多點、多針同時或分次治療。術中給予心電監護,實時監測患者生命體征,術后行 CT掃描觀察有無氣胸、腹腔出血等并發癥及消融范圍情況,術后3 d給予止血、預防感染、護肝等常規對癥支持治療。在隨訪過程中,如發現消融不完全,于肝功能基本恢復后再次予以PMCT。術前及術后定期復查血常規、生化常規、凝血四項和腫瘤相關抗原(AFP)。

1.4 近期療效觀察 療效評價根據 CT平掃和增強檢查,以病變范圍是否縮小或病變是否有強化及強化范圍的大小作為療效評判標準。如病變區無強化,且 DSA造影無腫瘤染色,則為完全壞死;如發現病變部位仍有強化,在排除異常灌注和腫瘤消融治療后的周圍炎癥反應后,根據強化范圍確定:腫瘤范圍在 90%-95%之間為不完全壞死;范圍在 50%-89%之間為部分壞死。

1.5 隨訪 完成 3個療程后,每 1個月行 CT或 MRI增強以及 DSA檢查,并行常規血生化和 AFP檢查,追蹤隨訪患者腫瘤局部控制情況、術中及術后并發癥,若病情穩定,每 3個月復查一次,評價患者近期平均生存期。

2 結 果

2.1 肝腫瘤壞死率 所有病例均行 TACE治療,其中 TACE組:16例 2次,4例 3次;TACE+PMCT組 :27例 TACE 1次 ,16例 2次,5例 3次;30例行 PMCT 1次 ,18例 2次 。經 CT、MRI或 PET/CT檢查作為評價依據,證實腫瘤壞死情況(見表 1),兩組間腫瘤完全壞死率差異有統計學意義(P＜0.05)。

表1 兩組腫瘤壞死程度比較

2.2 腫瘤相關抗原(AFP)測定 所有患者術前 1-3 d,術后第 1、3個月分別行腫瘤相關抗原測定,術前 AFP值由 16.5 ng/ml至大于 21 174 ng/ml不等,術后均有不同程度下降(P＜0.05)。

2.3 1年半生存率 TACE組治療后 1年半的生存率為 75.0%(15/20),而聯合治療組的 1年半生存率為 97.9%(47/48)。

2.4 并發癥 TACE治療后出現栓塞后綜合征:疼痛、發熱、惡心、嘔吐等,經對癥處理均能緩解。TACE聯合 PMCT治療后并發癥:術后均有輕到中度肝區疼痛及發熱,體溫在 37.1℃-39.4℃,32例術后均有血清轉氨酶升高,經保肝及對癥處理后于 1-2周內恢復正?；蚪抵列g前水平;未發生肝包膜下出血、氣胸及肝破裂等嚴重并發癥。

3 討 論

目前,在肝癌的非手術治療中,TACE是首選的治療方法。由于 HCC瘤內 90.0%的血供來自肝動脈,癌周 10.0%來自門靜脈,故 TACE后瘤內中心區的癌細胞血供明顯受限,出現缺血性壞死,但對癌周影響不大;隨著癌灶體積的增大,大于 5 cm的肝癌病灶幾乎完全由雙重供血,癌灶中心部分主要由肝動脈系統供血,周邊生長活躍部分由門靜脈系統供血。TACE可使幾乎全部的肉眼可見的腫瘤血管閉塞,血管內皮細胞壞死將刺激機體的血管內皮生長因子(VECF)等促腫瘤血管生長因子的表達上調,導致殘癌組織中的血管新生加速。因此,單純行 TACE治療盡管可致大部分癌細胞壞死,但仍常殘留活癌灶,極易復發。小肝癌患者行肝段 TACE治療的臨床療效與手術切除接近[1]。但應指出,缺乏血供的腫瘤類型 TACE療效差[2],大肝癌反復多次的 TACE治療加重正常肝組織的損害[3];腫瘤血供的變化致再次的 TACE治療難度增大,以上原因使 TACE治療后肝癌組織常壞死不徹底,出現較高的復發(殘留)或轉移,影響總體療效。

1994年 Seki等首次報道采用 PMCT治療小肝癌以來,PMCT治療肝癌引起國內外學者的關注,目前成為肝癌綜合治療的重要方法之一。它主要是利用微波的熱效應和腫瘤不耐熱的特點,在極短的時間內在腫瘤局部產生 60℃-107℃高溫,腫瘤細胞致死溫度臨界點在 42.5℃-43℃,這種熱能僅限于被加熱的組織局部,使被加熱的腫瘤組織迅速凝固壞死,達到原位滅活腫瘤局部根治的目的[4]。微波固化可引起機體局部組織理化性質的變化,可以提高機體的免疫功能[5]。有學者報道對直徑 3-5 cm腫瘤結節滅活率可達到 73%和 57%。

結合文獻及本組病例結果分析,我們認為 TACE序貫聯合 PMCT治療肝癌的優點有:1)肝動脈栓塞后肝癌的供血動脈阻塞,封閉腫瘤血管床,血供顯著減少,清除了動脈血流的冷卻效應,同時栓塞劑還可以通過動脈 -門靜脈交通支到達腫瘤周邊的門靜脈,暫時性地減少了腫瘤周邊門靜脈血流,這樣也減少了門靜脈所致的血流吸熱效應。2)TACE引起的缺血和炎癥反應而導致癌組織及周邊組織水腫,PH值下降,有利于熱的產生和專遞,為 PMCT治療時能量聚集,增加熱的敏感性,擴大凝固范圍,最大限度地原位殺滅腫瘤組織提供良好的治療基礎條件。3)除栓塞作用外,碘油可作為化療藥物的載體,起到緩釋作用,延長化療藥的半衰期。溫熱可增加癌細胞對化療藥的敏感性,減緩對化療藥所致癌細胞損傷的修復。4)肝動脈造影仍然是診斷肝癌的確切的方法,栓塞前 DSA造影可以發現超聲、CT/MR未能檢查出的更小的復發或肝內轉移病灶。同時 TACE使較大的病灶縮小,有利于 PMCT治療,對 PMCT未處理的病灶起到控制作用[6]。5)冷循環 PMCT的應用使傳統單點凝固范圍由 1.6 cm×2.4 cm達到 4.7 cm×5.2 cm,可以較大幅度的降低腫瘤負荷,減少TACE治療的次數,從而降低多次反復 TACE對正常肝組織的損害影響等副作用,所以兩者有很強的互補性。6)碘油栓塞后起到追蹤的作用,為 CT引導穿刺定位提供參考。

對于中晚期肝癌患者,據文獻報道,TACE后 1年半生存率僅達 28.5%-78%,本組病例 TACE組1年半生存率僅達 75.0%,而聯合治療組 1年半生存率達到 97.9%;因此對于原發性肝癌不能手術的患者,采用 TACE聯合 PMCT治療,明顯優于單純TACE治療,可明顯提高患者的生存質量和生存率。

本組研究采用 CT引導定位 PMCT,其優點在于較常規應用較多的超聲定位提高了定位的準確率,從而增加治療的安全性[7]:1)根據 CT片可較為方便的設計 PMCT方案;2)受氣體、骨骼、碘油和胃腸的影響小,良好顯示 TACE后殘留病灶的位置及大小,而且 TACE后病灶的碘油起到示蹤定位作用;3)CT分辨率高,有利于特殊部位病變的定位穿刺,可以準確顯示針尖的位置及其與周圍重要器官的關系;4)較容易發現治療過程中發生的并發癥以便及時處理。出血是消融治療中并不常見的并發癥,因為消融的熱效應及術后的針道電凝具有止血作用,本組患者在消融術中及術后未出現肝包膜下出血。對于穿刺路徑經過胸腔的患者,氣胸也是并發癥之一[8],如不能避免,也應盡量減少穿刺次數,以減少氣胸的發生概率。

綜上所述,我們認為 TACE序貫聯合 PMCT治療可彌補單純 TACE對缺乏血供的腫瘤類型 TACE療效差;大肝癌反復多次的 TACE治療加重正常肝組織的損害;腫瘤血供的變化致再次的 TACE治療難度增大等的缺陷,治療上可起到互補作用,使腫瘤完全壞死率及近期生存率均明顯提高,是治療 HCC的安全、微創、有效的綜合治療方法,聯合治療療效明顯優于單純 TACE治療。

[1] 楊 遠,周偉平.小肝癌臨床治療新觀念[J].肝膽胰外科雜志,2005,17(2)∶163-165.

[2] 韋傳軍,李彥豪,陳 勇,等.肝動脈化療栓塞術后聯合射頻熱凝治療大肝癌[J].介入放射學,2005,14(3)∶246-248.

[3] 孔 健,竇永充,許林鋒,等.肝動脈化療栓塞治療原發性肝癌后肝纖維化指標的改變[J].中華肝膽外科雜志,2002,8(7)∶414-416.

[4] 王精兵,梁惠民,馮敢生.經皮微波凝固治療肝腫瘤[J].放射學實踐,2001,16(4)∶214-217.

[5] 張 晶,董寶緯,梁 萍,等.原發性肝癌經皮微波凝固治療前后局部免疫活性細胞功能檢測[J].中華醫學雜志,2001,81(16)∶974-977.

[6] 單人鋒,彭貴主,周福慶,等.經皮穿刺微波凝固聯合 TACE治療肝癌[J].實用臨床醫學,2009,10(2)∶35-37.

[7] 許林鋒,陳耀庭,任 強,等.TACE聯合冷循環 PMCT治療原發性肝癌的臨床應用[J].中國腫瘤臨床,2007,34(10)∶555-556.

[8] 王立剛,張 亮,范衛君,等.TACE聯合PMCT治療原發性肝癌的臨床療效觀察[J].廣州醫藥,2009,40(1)∶8-11.