慢性阻塞性肺疾病氣道炎癥與氣道重塑研究進(jìn)展

管 頻,李 偉

(海南省人民醫(yī)院,海南 ?？?570311)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種具有氣流受限特征的可以預(yù)防和治療的疾病,氣流受限不完全可逆、呈進(jìn)行性發(fā)展,與肺部對(duì)香煙、煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。氣道炎癥是COPD的起始階段,氣道重塑是 COPD氣流阻塞的主要病理基礎(chǔ),是 COPD病變持續(xù)發(fā)展的關(guān)鍵因素。在 COPD患者中,支氣管肺組織的炎癥、損傷、修復(fù)和重塑是一個(gè)不斷進(jìn)展的病理基礎(chǔ)。本文就慢性阻塞性肺疾病氣道炎癥與氣道重塑研究進(jìn)展做一綜述。

1 氣道炎癥

目前普遍認(rèn)為 COPD以氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管的慢性炎癥為特征,在 COPD氣道炎癥中,中性粒細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞(Alveolar macrophage,AM)等炎癥細(xì)胞滲出增加,并釋放白介素 6(Interleukin-6,IL-6)、白介素 8(Interleukin-8,IL-8)、白三烯 B4(Leukotrienes B4,LTB4)、腫瘤壞死因子 -α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)、基質(zhì)金屬蛋白酶 (Matrix metalloproteinase,MMP)等多種遞質(zhì)。這些炎癥遞質(zhì)形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng),使 COPD患者肺組織中大量炎癥細(xì)胞聚集、浸潤(rùn),肺內(nèi)損傷與修復(fù)交替出現(xiàn),氣流進(jìn)行性、不可逆受限,最后引起肺泡壁破壞和肺纖維化。

1.1 炎癥細(xì)胞

1.1.1 中性粒細(xì)胞 中性粒細(xì)胞的趨化和活化是 COPD氣道炎癥發(fā)生的中心環(huán)節(jié)。COPD急性加重(Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)時(shí),痰中性粒細(xì)胞顯著增多,產(chǎn)生大量氧自由基及其脂質(zhì)過(guò)氧化增加,因血清抗氧化活性缺乏,最終損傷肺組織。有研究者[1]通過(guò)痰液檢查,發(fā)現(xiàn) COPD患者痰中中性粒細(xì)胞比例明顯增高,且 COPD組痰中嗜酸粒細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞與健康對(duì)照組比較均不高,說(shuō)明 COPD患者氣道腔內(nèi)的主要炎癥細(xì)胞為中性粒細(xì)胞。而且,有研究[2]發(fā)現(xiàn),粘附分子 CD11b和趨化因子 CXCR1在外周血中中性粒細(xì)胞上過(guò)度表達(dá),這也可能與 COPD患者氣流受限的發(fā)生有關(guān)。

1.1.2 肺泡巨噬細(xì)胞(AM) AM的分泌功能備受人們的關(guān)注,由其分泌的彈性蛋白酶和膠原酶對(duì)肺組織有致?lián)p傷作用。Molet等[3]研究發(fā)現(xiàn) AM可分泌 MMP-12,在 COPD患者支氣管肺泡灌洗液和肺活檢中發(fā)現(xiàn) MMP-12的濃度、氣道黏膜內(nèi)MMP-12陽(yáng)性 AM數(shù)以及氣道黏膜厚度均與第 1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比呈負(fù)相關(guān),提示MMP-12在 COPD氣流阻塞的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮作用。然而,MMP-12又致 AM產(chǎn)生 TNF-α,后者在吸煙誘導(dǎo)的肺氣腫發(fā)生機(jī)制中起重要的作用。

1.2 炎癥遞質(zhì)

1.2.1 IL-6、IL-8 IL-6能促進(jìn)中性粒細(xì)胞的氧化反應(yīng),延緩中性粒細(xì)胞的凋亡,使炎癥呈持續(xù)狀態(tài),引起小氣道和肺泡組織結(jié)構(gòu)和功能的改變,導(dǎo)致 COPD患者肺功能進(jìn)一步下降。在 AECOPD[4],呼吸困難和痰中的 IL-6及 IL-8有顯著相關(guān)性,第 1秒用力呼氣容積與痰中 IL-6、TNF-α的表達(dá)水平有關(guān)。IL-6還參與了 COPD患者的全身性炎癥反應(yīng),是介導(dǎo)機(jī)體炎癥反應(yīng)的重要細(xì)胞因子[5]。

1.2.2 TNF-α TNF-α能激活炎性白細(xì)胞,尤其是巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞,TNF-α尚能增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的細(xì)胞外蛋白分解作用,而蛋白分解作用的增強(qiáng)被認(rèn)為是肺氣腫形成機(jī)制之一,因此 TNF-α可能有助于 COPD的發(fā)展。國(guó)內(nèi)外許多研究均證實(shí)在 COPD的炎癥發(fā)展過(guò)程中,TNF-α起了主要作用,TNF-α在 COPD患者的血液、支氣管活檢物、誘導(dǎo)痰中明顯升高,而在 AECOPD時(shí) TNF-α進(jìn)一步升高。最新的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在AECOPD患者的嗜酸性粒細(xì)胞中 TNF-α的濃度明顯高于緩解期及健康對(duì)照組[6],與 Foschino Barbaro等[7]的研究結(jié)果一致。Schumann C等[8]的另一項(xiàng)研究也表明 COPD患者的呼出氣冷凝液中 TNF-α濃度明顯高于肺部正常人群,研究差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Montes等[9]研究表明在 COPD患者的肌肉活檢中 TNF-α的水平與健康對(duì)照組相比明顯升高。

1.2.3 LTB4 LTB4是強(qiáng)有力的中性粒細(xì)胞趨化因子,能夠促進(jìn)人外周血中性粒細(xì)胞和 AM合成IL-6、IL-8。在 COPD、支氣管哮喘等多種慢性氣道炎癥性疾患中,患者全身或局部均有 LTB4異常表達(dá)。Carpagnano等[10]發(fā)現(xiàn),吸煙人群即使肺功能尚正常,其痰液、支氣管肺泡灌洗液(BALF)中 LTB4水平較正常人明顯增高,且在 AECOPD最高,隨抗生素等治療病情平穩(wěn)后,LTB4水平可下降,但不能降至正常水平,其濃度在治療前后的變化較 IL-8明顯,故提示 LTB4更能確切反映氣道炎癥狀態(tài)[11]。

2 氣道重塑

COPD是以不完全可逆性氣流受限為特征,其病理基礎(chǔ)為氣道壁和肺實(shí)質(zhì)的慢性炎癥及結(jié)構(gòu)破壞,最終導(dǎo)致管腔狹窄、肺氣腫形成和進(jìn)行性氣流阻力增加。這一過(guò)程稱為氣道重塑[12],主要病理改變有三方面:

2.1 慢性支氣管炎 表現(xiàn)為黏液腺及杯狀細(xì)胞增生肥大,上皮細(xì)胞增生伴局灶性鱗狀化生,黏膜下層增厚,平滑肌增生肥厚,外膜纖維化,軟骨退行性變。氣道壁以 CD+8T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)為主,黏液腺管及氣道腔內(nèi)中性粒細(xì)胞顯著增多。整個(gè)支氣管樹(shù)呈連續(xù)炎癥反應(yīng)。成纖維細(xì)胞顯著增生活化。黏液腺細(xì)胞分泌與平時(shí)成分不同的黏性很強(qiáng)的黏液。漿液腺正常分泌的溶菌酶、抗蛋白酶等保護(hù)性物質(zhì)明顯減少[13]。膠原等細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)增多可顯著增高氣道阻力。Kuwano等[14]的研究表明,內(nèi)壁(含黏膜及黏膜下層)面積一般占20%,平滑肌縮短 30%時(shí)氣流阻力可增加 716倍;若內(nèi)壁面積增至 40%、平滑肌縮短 30%時(shí)氣流阻力可增加 80倍;外壁(外膜)增厚者若平滑肌收縮 35%,氣流阻力可增加 50倍。因此,氣道壁膠原增厚能使平滑肌收縮效應(yīng)加倍已是不爭(zhēng)的事實(shí)。

2.2 成人慢性細(xì)支氣管炎 COPD的特征性改變發(fā)生早、程度重,但由于細(xì)支氣管總橫截面積大,不易引起氣流阻力增加,故癥狀出現(xiàn)較晚。小氣道平時(shí)以纖毛上皮和 Clara細(xì)胞為主,沒(méi)有或極少杯狀細(xì)胞。COPD時(shí)杯狀細(xì)胞化生和黏液分泌顯著增多,Clara細(xì)胞減少,小氣道、肺泡腔和肺間質(zhì)巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞明顯增多。肺彈性回縮力降低使小氣道易于發(fā)生扭曲和閉陷,Clara細(xì)胞分泌的減張物質(zhì)和蛋白酶抑制劑減少,進(jìn)一步導(dǎo)致小氣道不穩(wěn)定及關(guān)閉,肺氣腫形成[13,15]。

2.3 肺氣腫 早期表現(xiàn)為肺彈力纖維破壞,出現(xiàn)“顯微肺氣腫”,肺泡壁布滿孔隙。孔隙逐漸擴(kuò)大,導(dǎo)致肺泡間隔缺失,發(fā)生肉眼可見(jiàn)的肺氣腫[13]。與此同時(shí),肺組織膠原的凈含量增多,表明肺氣腫與肺泡壁纖維化是并存的。細(xì)支氣管狹窄導(dǎo)致小葉中心性肺氣腫。全小葉性肺氣腫多見(jiàn)于早年吸煙的COPD患者及家族性α2抗胰蛋白酶缺乏癥者。肺泡壁破壞使血管床喪失,嚴(yán)重影響氣體交換。缺氧和CO2潴留最終導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓和肺心病。氣道重塑的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明,但顯然與慢性炎癥密切相關(guān),支氣管、肺的結(jié)構(gòu)改變往往是慢性炎癥的后果。兩者的發(fā)生機(jī)制也是環(huán)環(huán)相扣的。在吸煙等發(fā)病因素的作用下,氣道上皮、血管內(nèi)皮和巨噬細(xì)胞等表達(dá)前炎因子增強(qiáng),吸引炎性細(xì)胞趨化并活化。CD+8T細(xì)胞等可產(chǎn)生多種對(duì)肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞有毒性的細(xì)胞因子,募集并激活其他炎性細(xì)胞。上皮細(xì)胞、炎性細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞相互作用,使后者 DNA合成明顯增加,導(dǎo)致平滑肌增殖。中性粒細(xì)胞可產(chǎn)生多種蛋白酶、氧化劑等,造成組織炎癥及損傷。激活的上皮細(xì)胞也過(guò)度表達(dá)多種生長(zhǎng)因子,持續(xù)地參與氣道重塑[15-16]?？梢哉f(shuō),氣道重塑這一復(fù)雜過(guò)程是從上皮損傷和炎癥反應(yīng)開(kāi)始的,上皮表型的改變不斷加重和放大這一過(guò)程。成纖維細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)在氣道重塑中起關(guān)鍵作用。ECM蛋白不僅使氣道壁增厚僵硬,還促使炎性細(xì)胞活化并抑制其凋亡。ECM又是細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子的貯存庫(kù),多種白細(xì)胞介素、趨化因子和粘附分子須以 ECM蛋白成分為配基方可發(fā)揮作用,進(jìn)而使炎性細(xì)胞得以在 ECM中穿行。成纖維細(xì)胞在氣道重塑過(guò)程中數(shù)量劇增,極為活躍,能產(chǎn)生膠原及無(wú)定形 ECM,使氣道壁纖維化。肌成纖維細(xì)胞還能分化成平滑肌細(xì)胞[12,16-17]。

氣道炎癥與重塑在 COPD發(fā)生發(fā)展中起重要作用。氣道炎癥的持續(xù)發(fā)展是 COPD氣道重建的關(guān)鍵因素?？傊?支氣管、肺組織的炎癥、損傷、修復(fù)和重塑是 COPD不斷進(jìn)展的病理過(guò)程,氣道重塑是 COPD患者癥狀和氣流阻塞的主要原因。因此,應(yīng)對(duì)氣道重塑及其發(fā)生機(jī)制、如何抑制氣道炎癥與重塑的始動(dòng)因子開(kāi)展更深入的研究。

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