茶葉多酚心血管保護作用的分子機制研究進展

劉冬英，王 茵*

茶葉多酚心血管保護作用的分子機制研究進展

劉冬英，王 茵*

(浙江省醫學科學院，浙江 杭州 310013)

茶葉多酚在癌癥及心血管疾病方面的保護作用引起了廣泛關注，但其對心血管的保護作用機制尚不完全清楚。本文概述茶葉多酚對心血管系統的分子靶作用機制，探討它們的功能作用與分子信號轉導途徑之間的關系。

茶葉多酚；心血管系統；分子靶

許多的流行病學、臨床實驗和動物實驗資料均表明茶中的多酚化合物具有預防心血管疾病的作用。其保護作用可能涉及多種機制，如抗氧化、抗增生、抗血栓形成，以及對內皮功能的保護作用等。現在越來越多的研究將重點放在茶葉對心血管細胞的分子靶研究上。本文對茶葉中的天然化合物對心血管系統的分子靶作用進行綜述，探討它們的功能作用與分子信號轉導途徑之間的關系。

1 茶葉主要成分

茶葉主要有兩種制作方式：綠茶和紅茶。在制作過程中，茶葉中一些化合物結構會變得更為復雜。茶葉含有豐富的黃酮，主要是兒茶酚類，包括表兒茶酸(epicatechin，EC)、表沒食子兒茶素(epigallocatechin，EGC)、表兒茶酸-3-沒食子酸鹽(epicatechin-3-gallate，ECG)和沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechin-3-vgallate，EGCG)[1]。EGCG是兒茶酚類中最具有生理活性的物質，綠茶的生理學作用主要通過EGCG發揮。在紅茶發酵過程中，兒茶酚類被多酚氧化成高分子化合物茶黃素類。茶黃素類主要包括茶黃素(t h e a f l a v i n，T F 1)、茶黃素-3-單沒食子酸鹽(t h e a f l a v i n-3-monogallate，TF2A)、茶黃素-3’-單沒食子酸鹽(theaflavin-3’-monogallate，TF2B)和茶黃素-3,3’-二沒食子酸酯(theaflavin-3,3’-digallate，TF3)。除了茶黃素類，兒茶酚類還能轉化成茶紅素。紅茶和綠茶都還含有其他多種成分，如咖啡因、沒食子酸、可可堿、蕓香苷、槲皮素、山奈酚和其他多酚物質[2-3]。

2 茶葉成分抗氧化作用的分子機制

茶葉成分的心血管保護作用主要歸因于它們潛在的抗氧化特性。由于酚羥基的數量和結構的關系，兒茶酚類和茶黃素類是極好的給電子體和有效的自由基清除劑。在腓腸肌肌肉缺血再灌注損傷模型中，靜脈注射4mg/kg EGCG后，單線態氧水平明顯降低[4]。Leung等[5]發現，在體外實驗中，兒茶酚類和茶黃素類抗人低密度脂蛋白氧化的效果相似，多酚的抗氧化能力依次為：TF3＞ECG≥TF2B≥TF2A≥TF1≥EC＞EGC。Lee等[6]報道，吸煙者每天喝綠茶600mL連續4周以后，氧

化型低密度脂蛋白(LDL)血漿水平降低。

與茶多酚的抗氧化性相比，最近有報道顯示EGCG本身會在溶解的時候自發產生過氧化氫，從而促進活性氧自由基(ROS)的產生[7]。然而，眾所周知，中等強度的氧化應激的重復誘導會導致細胞對高濃度ROS的連續暴露產生抵抗，這種現象可能最終促進EGCG的保護作用的產生。茶多酚除了具有直接清除自由基的能力外，還能作為金屬螯合劑發揮作用，因此來保護金屬離子誘導細胞產生氧化應激。

對癌細胞的大量研究表明，茶多酚能調節氧化還原敏感的轉錄因子如核轉錄因子Kappa B(NFkB)和活化蛋白-1(AP-1)[8]。然而，對心血管系統原代細胞的影響資料還非常有限。Aneja等[9]研究發現，給予EGCG后，心血管缺血再灌注損傷情況減弱；損傷期間，靜脈給予10mg/kg EGCG能顯著降低IkB激酶活性，從而導致IkBa衰退和NFkB活性降低。Suzuki等[10]的研究證實了這一結果，他們在做心臟移植的老鼠動物模型實驗中，經口給予綠茶多酚(20mg/(kg bw·d))60d后，NFkB活性降低。茶黃素對原代心血管細胞NFkB活性的影響尚未見報道，對噬菌體的研究表明轉錄因子(transcription factor，TF)對NFkB有抑制作用[11]。EGCG和綠茶提取物對心肌缺血再灌注損傷的另一機制可能涉及其誘導STAT-1活化和Fas受體表達減少[12]。

茶葉多酚對ROS生成酶的抑制還可能加強其抗氧化作用。兒茶酚和茶黃素都能抑制誘導性N O合成酶(iNOS)的表達[13]。ROS的另一個生理性來源是在次黃嘌呤和黃嘌呤在氧化成尿酸的過程中產生的。該反應由黃嘌呤氧化酶催化，現已發現能被兒茶酚和茶黃素抑制[14]。多項研究結果表明，兒茶酚能誘導多種參與細胞抗氧化防御機制的酶。Negishi等[15]研究報道，自發性高血壓大鼠口服綠茶多酚兩周以后，能對主動脈上的過氧化氫酶產生誘導作用。在內皮細胞中，EGCG能通過活化AKt和Nrf2顯著誘導亞鐵血紅素加氧酶-1，從而對氫過氧化物調節的氧化應激產生顯著保護作用[16]。

3 茶葉成分抗增生作用的分子基礎

在動脈粥樣硬化、心瓣術后再狹窄和移植性血管病變的形成和發展中，血管平滑肌(SMC)的增生和遷移起著關鍵的作用[17-18]。在體內和體外實驗中發現兒茶酚能抑制SMC的增生和遷移[19-20]。在兒茶酚類中，EGC、ECG和EGCG在預防增生作用方面明顯比兒茶素和表兒茶素更為有效。EGCG(20～80μg/mL)能抑制血管平滑肌的增生并在G1期捕獲細胞，EGCG還能抑制細胞生長標志物PCNA[21]。Kim等[22]研究報道，EGCG誘導的血管SMC捕獲主要是由于控制細胞從G1到S期轉變的細胞周期蛋白D1/CDK4和E/CDK2復合物被抑制；此外，CDK抑制劑p21WAF1的表達增加可能是EGCG在G1期誘導細胞周期捕獲并抑制血管SMC細胞增生的機制之一。茶葉化合物抗增生作用的其他機制還包括與血管SMCs的增生和遷移有關的生長因子發生相互作用。Sachinidis等[23]研究發現茶黃素會干擾血小板源生長因子(PDGF)誘導的促有絲分裂途徑。在經EGCG處理的SMCs中，PDGF誘導的c-fos和egr-1的mRNA表達被完全抑制[24]。

兒茶酚類抑制作用的分子機制涉及EGCG結合進各個細胞間隙，包括細胞表面的膜。即使在很低的生理學濃度下，EGCG對PDGF誘導的有絲分裂產生非競爭性抑制和進入細胞膜會導致持續的細胞增生抑制。

EGCG還能與成纖維細胞生長因子(bFGF)發生相互作用，bFGF在細胞增殖和遷移中具有重要作用，并與動脈粥樣硬化發病機理有關[25]。在大鼠大動脈SMCs中，30μmol/L的EGCG能抑制胎牛血清刺激的增生反應，并預防bFGF刺激大鼠脈管SMCs遷移，該作用是通過MAP激酶信號途徑來調節的[26]。EGCG的抗增生作用機制還包括其抑制氧化還原敏感信號轉導途徑。EGCG能顯著抑制c-Jun核轉位和AP-1結合活性，減少iNOS的表達[27]。茶葉成分發揮抗增生作用的另外一個機制是它與基質金屬蛋白(MMP)系統發生相互作用。這些MMPs通過促進血管損傷后平滑肌細胞遷移、增生和新內膜形成在動脈粥樣硬化和心瓣術后再狹窄中起作用。在大鼠頸動脈損傷模型中，綠茶兒茶酚通過減少受損傷血管中MMP-2液態明膠的活性，從而抑制新內膜增生[28]。兒茶酚還能通過減少巨噬細胞釋放MMP-9對MMP-9明膠液化能力產生影響兒茶酚誘導的MMP-9分泌減少與MMP-9啟動子活性和mRNA水平有關[29]。

總之，兒茶酚抗增生和抗遷移作用的分子機制包括抑制細胞周期依賴性蛋白激酶(CDKs)、誘導細胞周期停止、增加CDK抑制劑p21WAF1表達、抑制血小板衍生生長因子受體β(PDGF-Rβ)和bFGF調節的信號轉導，主要通過破壞酪氨酸激酶活性，阻止原癌基因Ras/JNK活化，以及抑制基質金屬蛋白酶2(MMP-2)和基質金屬蛋白酶9(MMP-9)活性。茶黃素在心血管系統中的抗增生和抗遷移作用的研究尚未見報道。

4 茶葉成分抗炎癥作用的分子機制

茶葉黃酮具有調節免疫反應及潛在的抗炎活性已經有廣泛報道，而有關兒茶酚類在心血管細胞中的抗炎作用的資料極為有限。兒茶素能通過多種機制抑制嗜中性粒細胞黏附及通過內皮單層。Hofbauer等[30]報道了EGCG對嗜中性粒細胞的直接作用，包括抑制趨化因子在炎癥位點的產生。此外，還有證據表明EGCG能調節黏附分子表達：EGCG和一定程度的ECG能選擇性阻止細胞因子誘導的血管內皮細胞黏附分子-1(VCAM-1)在內

皮細胞表達，并減少單核細胞黏附于內皮層[31]。另外，EGCG還能明顯降低CD11b在單核細胞和粒細胞的表達[32]。

單核細胞在動脈粥樣硬化的發生、發展和免疫反應的結局起重要作用。EGCG和ECG能通過劑量依賴方式活化caspase8、caspase9和下游caspase3，誘導單核細胞凋亡，而EC和EGC沒有這種作用[33]。因為只有前兩種異構體具有3,4,5-三羥苯甲酰基團，該基團在凋亡誘導中有重要作用。

還有研究者認為茶多酚的抗炎特性與抑制轉錄因子NFkB活性有關。據報道，ECGC和TF3都能通過抑制IkB激酶活性而破壞NFkB活化來減少巨噬細胞中LPS誘導TNFa的產生[34-35]。EGCG還能通過抑制p38MAPK預防鼠類巨噬細胞中LPS誘導的IL-12p40產生，同時活化ERK1/2，導致預防IkBa降解和NFkB活化[36]。

5 茶葉成分對內皮功能的分子作用

心血管系統的許多病理生理學特征是保護性血管活性物質的減少及在內皮細胞的表達降低，稱之為內皮功能紊亂。內皮細胞產生的主要血管保護分子是NO。茶葉黃酮能改善內皮細胞功能、降低血壓，體外離體血管實驗結果表明，黃酮具有擴張血管作用[37]。4種兒茶酚(30～500μmol/L)都能引起大鼠腸系膜動脈舒張，EGCG的能力最強[38]。大鼠實驗中，綠茶能通過調節活性氧數量和Scr/內皮生長因子受體/Akt信號途徑減少引起心臟肥大的血管緊張素II生成[39]。Huang等[40]研究發現表兒茶酸(100～500μmol/L)在大鼠腸系膜動脈的血管舒張作用能被NOS抑制劑L-NAME削弱；另外，給予100μmol/L的表兒茶酸后，這些脈管中循環GMP的組織濃度上升。然而，最近一項研究表明，在大鼠主動脈中，EGCG誘導的血管舒張主要是其作為磷酸二酯酶的非選擇性抑制劑發揮作用。也有報道稱茶葉兒茶酚在30μmol/L具有血管收縮作用[41]。

Anter等[42]發現用紅茶多酚處理豬大動脈內皮細胞后，內皮型一氧化氮合酶(eNOS)活性增加。該作用同時伴隨eNOS Ser1777磷酸化增強和Thr495位點的脫磷酸化。EGCG(50～100μmol/L)在牛大動脈內皮細胞對抗氧化酶血紅素加氧酶-1的上調能通過PI3K活化及Akt和ERK1/2的磷酸化來調節，證實了茶葉多酚能活化內皮細胞激酶[43]。

還有報道稱茶葉多酚具有類雌激素特性，EGCG能與雌激素受體α(Erα)和雌激素受體β(Erβ)結合[44]。最近還有研究表明，在內皮細胞中茶葉多酚對eNOS的活化和磷酸化包含雌激素受體α依賴途徑[45]。siRNA對ERα的抑制會阻止eNOS活化，Ser18-磷酸化共轉染對COS-7細胞中多酚調節的eNOS活性增加非常關鍵。

盡管有很多證據表明NO參與了茶葉多酚誘導的血管舒張，但茶葉誘導血管舒張的機制還尚未完全闡明。

6 茶葉成分抗血管增生的分子機制

血管增生在心血管疾病中的作用一直存有爭議。內皮細胞能產生血管增生需要的關鍵因子。研究表明茶葉化合物能有效損傷生長因子信號途徑，并抑制受體酪氨酸激酶活性，從而影響內皮細胞血管生成過程[46]。1.5～100 μ mol/L的EGCG能通過阻止血管內皮生長因子(VEGF)與其受體結合及減少VEGF受體-1和-2的自體磷酸化來抑制內皮細胞中VEGF誘導的細胞增殖、遷移和血管形成。在人微血管內皮細胞和人臍靜脈內皮細胞(HUVEC)中，EGCG(0.5～20μmol/L)處理細胞24h后，會抑制VEGF誘導的VE(血管內皮)鈣黏蛋白酪氨酸磷酸化及由VEGFR-2、β-連環蛋白、VE-鈣黏蛋白和PI3K組成的受體復合物的形成[47]。兔子喂飼高膽固醇飼料17周后，與對照組比較，添加綠茶組會減少平滑肌細胞數量，并降低動脈粥樣硬化范圍的百分比[48]。細胞用EGCG(40μmol/mL)處理24～48h后，HUVECs的bFGF和酸性成纖維細胞生長因子(aFGF)轉錄水平降低[49]。5μmol/L EGCG預處理細胞8h后，能抑制人臍靜脈內皮細胞(HUVEC)中輻射誘導的tube形成，機制包括下調β(3)整聯蛋白水平[50]。

MMPs在血管再生過程中起了重要作用。EGCG (30～100μg/mL)在HUVEC中對tube形成和細胞遷移的預防與金屬蛋白的蛋白水解活性抑制有關[51]。EGCG(25～100μmol/L)能降低HUVEC的MMP-2活性，并在小鼠體內抗血管增生，抑制腫瘤生長[52]。

茶葉多酚在內皮細胞的抗血管增生作用與生長因子信號通道的抑制明確相關，它通過阻止生長因子結合到其受體或破壞受體酪氨酸激酶活性。茶葉多酚的這些特性是否能對心血管疾病產生保護作用尚未證明。

7 茶葉成分抗血栓形成的分子機制

血小板活化及相繼產生的血栓栓塞是缺血性心血管疾病的重要病理生理機制。在一個肺部血栓癥的體內模型中，喂飼綠茶兒茶酚或單一EGCG能顯著提高小鼠生存率，腹膜腔注入綠茶提取物(GTC)或EGCG能顯著延長尾出血時間。在體外實驗中，GTC和EGCG能抑制ADP、膠原蛋白、腎上腺素和鈣離子載體誘導的人血小板聚集，并存在劑量依賴關系。相比較而言，GTC和EGCG對人血漿減少的血小板的凝結參數無影響[53]。Sugatani等[54]研究報道，可能的作用機制是兒茶酚和茶黃素抑制了CoA：溶血PAF乙酰轉移酶，減少血小板活化因子(PAF)的產生。然而，Lill等[55]提供了更多資料表明，在體外實驗中，只有EGCG而不是其他兒茶酚(如C、EC、EGC、ECG或CG)能抑制凝血酶誘導的血小板

凝集。對血小板信號cascades的研究顯示，EGCG能對凝血酶誘導p38 MAPK和ERK1/2的磷酸化產生抑制作用。此外，EGCG還能抑制幾種血小板蛋白(如p115、FAK)被凝血酶誘導的酪氨酸磷酸化，為其抑制血小板聚集作用提供了可能的解釋。然而，EGCG和其他含3棓酰基團的兒茶酚能增強其他蛋白(p70、p76)的磷酸化。有趣的是，單一化合物與血小板長時間孵化，也能誘導血小板聚集。Kang等[56]發現兒茶酚能調節血小板中細胞內鈣水平減少，該結果導致Ca2+-ATP酶活化和IP3生成抑制，從而抑制纖維蛋白原-GPIIb/IIIb結合。

茶葉多酚在體外實驗中對血小板聚集的抑制作用一直存有爭議。該作用與人體的生理學相關性尚未證明，需進一步研究茶多酚調節血小板滅活的分子機制。

8 結 語

來源于食物和植物的天然物質由于其低毒、花費低并容易獲得而受到廣泛關注。這些物質的潛在生理學機制尚不完全清楚，尤其是在心血管系統方面。茶葉成分可以在心血管相關細胞的多種分子水平發生作用。心血管疾病的病理生理過程是多因素的，并可在多個過程受到茶葉成分的影響：內皮功能紊亂、炎癥、平滑肌細胞的遷移和增生，細胞外基質形成和血栓形成。兒茶酚和茶黃素在心血管疾病中具有潛在的保護和治療作用。

然而，現有大量未解決的問題限制了茶葉多酚在臨床上的使用。有爭論的問題主要是有關劑量、特異性、效力、可行性及對人類的短期或長期副作用。值得注意的是，EGCG和其他茶葉成分在細胞系統的分子作用都是在很高劑量下獲得的。盡管天然產生的多酚在藥理學上被普遍認為是安全的，但也要注意這些化合物在體內存在的有害作用，這依賴于它們在體內分布及作用的細胞類型。兒茶酚對細胞的分子作用研究已經非常豐富，而茶黃素的資料還比較有限。也有資料顯示茶黃素的生理作用可能比兒茶酚還要強，但是現在還缺少確實的證據。這兩類茶葉化合物的劑量作用關系及分子靶之間的差異有待進一步闡明。兒茶酚和茶黃素結構中的棓酰基團(在3位點)似乎是兩類化合物發揮生理功能的關鍵。在該位點無此基團的單體不存在或只有很少的生理作用。

對各種激酶活性的調節是茶葉多酚發揮作用的主要機制。因為受體酪氨酸激酶活性增加是心血管疾病發生的重要因素，含棓酰的茶葉成分可能是天然的酪氨酸激酶抑制劑。另一方面，內皮細胞中eNOS活性誘導的資料表明，在初始靜止細胞中，其中一個重要的機制可能是蛋白激酶的活化。因此，茶葉成分作為信號轉導激酶的活化劑或抑制劑，主要取決于細胞狀態。

總而言之，越來越多的資料表明含有棓酰基團的茶葉多酚在心血管相關細胞中會干擾多種信號轉導途徑，主要通過調節激酶活性完成。誘導的多種作用在心血管疾病的預防和治療中可能具有重要作用。然而，在臨床使用方面還需謹慎，要全面了解茶葉成分在各種細胞中的分子作用，還需進行大量深入的研究。

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Research Progress in Molecular Mechanism of Tea Polyphenol for Protecting Cardiovascular System

LIU Dong-ying，WANG Yin* (Zhejiang Academy of Medical Sciences, Hangzhou 310013, China)

Tea polyphenols have attracted considerable attention in the prevention of cancer and cardiovascular diseases. The molecular mechanisms of tea polyphenols involved in antioxidant, anti-inflammatory, antithrombotic, anti-angiongenic and protective effects on endothelial functions are reviewed in this paper. Meanwhile, the molecular targets of tea polyphenols are also discussed to explore the correlation between functional effects and signaling transduction pathways.

tea polyphenols：cardiovascular system；molecular target

TS272

A

1002-6630(2010)21-0464-05

2009-09-04

浙江省科技計劃項目(2007C12019)；浙江省衛生廳衛生高層次創新人才培養項目；浙江省衛生廳151人才培養項目

劉冬英(1979—)，女，助理研究員，碩士研究生，研究方向為食品營養與毒理學。

E-mail：liudongying05@163.com

*通信作者：王茵(1963—)，女，研究員，本科，研究方向為營養與食品衛生。E-mail：wy3333@163.com