不同劑量阿托伐他汀對肺心病患者big-ET及hs-CRP及PAP水平的影響

朱艷輝 王希柱 宋巧鳳 劉春榮 賈洪娟 姚艷敏 陳榮花 董艷

慢性肺源性心臟病(簡稱肺心病)是我國常見的心臟病，由于肺血管床減少、肺循環(huán)機(jī)械受壓及肺血管缺氧性重構(gòu)等機(jī)制引起肺循環(huán)壓力增高、右心負(fù)荷增加，造成右心功能不全即慢性肺心病［1］。研究發(fā)現(xiàn)，肺動脈高壓形成涉及多種血管活性物質(zhì)，腦鈉肽(BNP)和內(nèi)皮素(ET)等血管舒縮因子對肺循環(huán)的調(diào)節(jié)有重要作用［2］。而在慢性肺心病的發(fā)展過程中一定伴有慢性炎癥的存在。而阿托伐他汀作為一良好的調(diào)脂藥，調(diào)脂同時具有非調(diào)脂依賴性心臟保護(hù)作用。體外試驗表明，阿托伐他汀在一定劑量下表現(xiàn)出改善血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大的效應(yīng)，既抑制肥大心肌細(xì)胞表面積的增大，又抑制心肌細(xì)胞蛋白合成的增加，而且對其特征性生化指標(biāo)心鈉肽(ANP)和BNP的改變亦具有明顯的調(diào)控作用［3］。但是，阿托伐他汀在臨床上對BNP、ET作用如何，對肺心病肺動脈高壓及慢性炎癥有無治療作用尚缺乏大量的臨床資料。我們選擇肺心病并高脂血癥患者，觀察阿托伐他汀不同劑量的調(diào)脂外作用及安全性，報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 2006年1月至2008年1月我院收治的慢性肺心病患者100例。患者隨機(jī)分為A組50例，男31例，女19例;年齡52～74歲，平均年齡(61±10)歲。B組50例，男30例，女20例;年齡49～76歲，平均年齡(63±9)歲。2組一般資料間有均衡性。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):慢性肺心病患者，肺動脈壓力＞30 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，血清總膽固醇(TC)＞5.6 mmol/L或低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)＞3.6 mmol/L、三酰甘油(TG)＞1.7 mmol/L、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)＜0.91 mmol/L的知情同意者作為研究對象。排除標(biāo)準(zhǔn):對阿托伐他汀過敏;嚴(yán)重肝、腎功能損害;已知的其他原因的心臟病及肺動脈高壓;明顯急性感染征象，即發(fā)熱、白細(xì)胞總數(shù)及中性粒細(xì)胞計數(shù)升高。

1.3 治療方法 A組阿托伐他汀10 mg，1次/晚，口服，B組阿托伐他汀20 mg，1次/晚，口服。2組均停用其他調(diào)脂藥物，且其他治療如吸氧、通暢呼吸道及強(qiáng)心、利尿等糾正心力衰竭藥物應(yīng)用間有均衡性。每晚睡前服藥，療程為24周。對肌酸磷酸激酶(CK)＞正常高限的5倍，TC＜2.6 mmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)＞正常高限的3倍者停藥觀察。

1.4 檢測方法

1.4.1 血液指標(biāo)的測定:抽取清晨空腹12 h靜脈血8 ml，置含有抗凝劑乙二胺四乙酸二鈉(EDTANa2)的和含有分離膠的抽血管中，2 h內(nèi)離心分離血漿(3 000 r/min，10 min)和血清(3 000 r/min，5 min)，立即檢測。采用日立717全自動生化分析儀，檢測血清 TC、LDL-C、ALT、CK、肌酐(Cr)。血漿大內(nèi)皮素(big-ET)采用酶聯(lián)免疫吸附法測定，試劑盒由奧地利Biomedica公司生產(chǎn)。使用ELX-800型全自動酶標(biāo)儀，由美國公司生產(chǎn)。超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)采用德國 BN-Prospec特定蛋白儀及隨機(jī)試劑檢測。若當(dāng)天不能檢測，則將血漿及血清置-20℃保存，于第2天內(nèi)測定完成。

1.4.2 肺動脈壓力(PAP)的測定:應(yīng)用超聲心動圖(UCG)檢查，采用連續(xù)多普勒測量，根據(jù)收縮期三尖瓣反流壓力階差(the tricuspid valve regurgitation pressure biggest，TRPG)估測肺動脈壓，即肺動脈壓(PAP)=TRPG+10 mm Hg［4］。

1.5 觀察指標(biāo) 分別于服藥后4、24周查血脂、肝腎功能、血漿big-ET、hs-CRP、UCG估測PAP、隨訪不良反應(yīng)、并發(fā)癥及治療效果，隨訪期為24周。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計軟件，計量資料以ˉx±s表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用 χ2檢驗，P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者在4周內(nèi)服藥依從性良好，但因ALT＞3倍停藥的A組有2例，B組有3例;用藥至24周，A組失訪2例，B組失訪1例。可用于統(tǒng)計學(xué)處理的A組有46例，B組有46例。

2.2 不良反應(yīng)比較 2組的不良反應(yīng)均以ALT升高為主，B組不良反應(yīng)發(fā)生率與 A組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=9.695，P ＜0.01)。見表1。

表1 2組用藥期間不良事件比較n=46，例(%)

2.3 治療前后血脂情況比較 2組治療前血脂指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，治療后2組的TC、LDL-C均有明顯下降，但B組下降的更多(P＜0.05)，治療后B組的TC和LDLC低于A組(P ＜0.05)。見表2。

表2 2組治療前和治療24周后血脂改變比較n=46，mmol/Lˉx±s

2.4 big-ET、hs-CRP、PAP變化比較 2組治療前 big-ET、hs-CRP、PAP差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)，治療24周后2組的big-ET、hs-CRP和PAP均有明顯下降，治療后B組比A組的 big-ET、hs-CRP、PAP 降低更多(P ＜0.05)。見表3。

表3 2組治療前后big-ET、Hs-CRP、PAP水平比較n=46，ˉx±s

3 討論

ET是內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的一種作用強(qiáng)烈而持久的血管收縮肽，由21個氨基酸組成，有3種異構(gòu)體(ET-1，ET-2，ET-3)，其中ET-1的縮血管作用最強(qiáng)，ET基因經(jīng)轉(zhuǎn)錄、翻譯產(chǎn)生前內(nèi)皮素原，前內(nèi)皮素原在雙氨基酸肽內(nèi)切酶作用下生成big-ET，最后在內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶作用下形成成熟的ET。主要分布于心、肝、腎、肺、氣道等組織，以肺內(nèi)含量最高。研究表明，肺動脈高壓患者血漿內(nèi)皮素濃度明顯升高，其程度與肺動脈高壓呈正相關(guān)，同時相關(guān)研究表明內(nèi)皮素在肺動脈高壓病理過程中的作用表現(xiàn)在3個方面:(1)收縮肺血管;(2)促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖;(3)和其他細(xì)胞生長因子協(xié)同作用，內(nèi)皮細(xì)胞感受缺氧和血流動力學(xué)變化，釋放ET-1和表皮生長因子并和血小板衍生生長因子、轉(zhuǎn)移生長因子β一起促進(jìn)細(xì)胞增生，從而促進(jìn)了肺動脈高壓的發(fā)展和肺血管的病變［5，6］。

CRP是人體被細(xì)菌感染，或創(chuàng)傷后等多種因子侵襲，在人體血液中很快產(chǎn)生的一種急性期反應(yīng)蛋白，在炎癥及侵襲因子作用下6～12 h后血液中CRP濃度開始升高，24～48 h達(dá)到最高峰。病情得到控制后又迅速下降［7］。CRP的應(yīng)用遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過急性炎癥。目前，對于急性腦梗死血清 hs-CRP水平增高的患者，可以用腸溶阿司匹林，他汀類降脂藥和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療，在國外已有大規(guī)模的臨床試驗報道［8］。

近年來，他汀類藥物非降脂依賴性心臟保護(hù)作用的報道日漸增多。目前認(rèn)為，他汀類藥物的非降脂依賴性作用機(jī)制可能包括抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，改善內(nèi)皮功能，穩(wěn)定斑塊的生理化學(xué)特性，抑制血小板血栓形成以及抗炎癥反應(yīng)。本研究正是基于以上的研究成果，所選入的對象為高脂血癥同時存在肺動脈高壓的患者，發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀應(yīng)用于此類人群調(diào)脂同時，具有降低big-ET，降低 hs-CRP水平及降低肺動脈壓力的作用，20 mg，1次/晚優(yōu)于10 mg，1次/晚，且不良反應(yīng)輕微，轉(zhuǎn)氨酶異常多為一過性，無需停藥，觀察2周多能恢復(fù)正常，20 mg，1次/晚，對于北方中國人是安全的。他汀類長期口服可以明顯改善內(nèi)皮功能，可以改善右心功能及肺動脈壓力，抑制炎癥反應(yīng)，為肺動脈高壓的治療提供了新思路。同時也證實他汀類調(diào)脂、非調(diào)脂作用與劑量相關(guān)。但由于本研究樣本量較小，所納入的對象只是慢性肺心病患者，未包括其他原因所致的肺動脈高壓患者，如肺動脈栓塞、先天性心臟病、風(fēng)濕性心臟病、自身免疫系統(tǒng)疾病等所致的肺動脈高壓，可能存在一定的偏差，還有待于進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，延長觀察時間，并完善臨床預(yù)后的觀察。

1 周新，韓偉.呼吸系統(tǒng)疾病的心臟表現(xiàn).中國實用內(nèi)科雜志，2003，23:641.

2 Nq LL，Loke I，Davies JE，et al.Identification of previously undiagnosed left ventricular systolic dysfunction:community screening using natriuretic peptides and electrocardiography.Eur J Heart Fail，2003，5:775-782.

3 盛莉，葉平，黃火高，等.阿托伐他汀對體外心肌細(xì)胞肥大的抑制作用.中國藥理學(xué)通報，2006，22:23-27.

4 彭愛梅，蔡海東.肺灌注顯像在肺心病患者肺動脈壓測定中的應(yīng)用.同濟(jì)大學(xué)學(xué)報醫(yī)學(xué)版，2006，27:46-47，50.

5 Iglarz M，Silvestre JS，Duriez M，et al.Chronic blockade of endothelin receptors improves ischemia-induced angiogenesis in rat hindlimbs through activation of vascular endothelial growth factor-no pathway.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2001，21:1598-603.

6 Benza RL，Mehta S，Keogh A，et al.Sitaxsentan treatment for patients with pulmonary arterial hypertension discontinuing bosentan.J Heart Lung Transplant，2007，26:63-69.

7 趙軍.C反應(yīng)蛋白在慢性肺心病急性加重期的表現(xiàn).首都醫(yī)藥，2008，11:27.

8 汪皖君，張濤，于長申，等.急性腦梗死并發(fā)急性肺損傷/ARDS患者血清 hs-CRP水平的變化.天津醫(yī)藥，2008，36:227-228.