荊州市耐多藥結核病項目方案不良反應中期觀察

劉亞莉，劉金平，陳顯竹，龔 偉

(荊州市傳染病醫院內科，湖北 荊州 434100)

荊州市耐多藥結核病項目方案不良反應中期觀察

劉亞莉，劉金平，陳顯竹，龔 偉

(荊州市傳染病醫院內科，湖北 荊州 434100)

目的：通過對納入全球基金耐多藥結核病項目臨床用藥不良反應觀察及處理分析，以期對進一步開展項目方案提供借鑒參考。方法：收集荊州市2008年11月28日起始納入全球基金項目的耐多藥肺結核病例38例臨床資料行統計分析，觀察項目方案不良反應發生情況。結果：38例病例中自動放棄3例， 因藥物反應不能耐受停藥5例。不良反應：尿酸(UA)升高 31例(31/38),促甲狀腺激素(TSH)升高17例(17/38)，惡心、嘔吐、厭食11例(11/38)，腹瀉10例(10/38)，關節疼痛 8例(8/38)，頭昏頭痛 8例(8/38)，低血鉀7例(7/38)，肌酐升高 7例(7/38)，蛋白尿5例(5/38)，睡眠障礙4例(4/38)，肝功能異常3例(3/38),白細胞減少2例(2/38)，耳鳴聽力減退2例(2/38)，皮疹1例 1/38。結論：不良反應多為輕度，不需特殊處理，一般患者都能順利堅持耐多藥結核病項目方案。

肺結核；耐多藥；全球基金項目；藥物；不良反應

結核病是嚴重危害人類健康和生命安全的疾病。2006年我國成功申請了第五輪全球基金[1]耐多藥結核病項目，荊州市傳染病院是第二期執行單位之一，2008年4月耐多藥結核病項目在我市啟動，選擇轄區范圍內涂陽、耐多藥肺結核可疑者痰標本送湖北省結核病參比實驗室，其證實為結核桿菌，且藥敏示至少耐異煙肼(H)及利福平(R)的病例，納入全球基金耐多藥項目組。現將納入項目達1年者共38例的臨床資料進行回顧，統計抗癆藥物不良反應發生情況，分析處理方法的效果，以期對項目的進一步開展提供借鑒參考。

1 對象與方法

1.1對象38例中男22例，女16例。最大年齡68歲、最小年齡19歲，平均年齡44歲。職業：農民25例、農民工3例，工人2例，干部2例,商人2例，無業2例，職員 2例。納入全球基金項目標準：符合耐多藥者；無肝腎、血液系統功能異常；無精神病史或家族史；已簽署知情同意書；經地市級耐多藥項目專家小組討論同意納入項目治療。納入病例耐藥情況：38例中耐異RES者11例，耐HRESO者9例, 耐HRS者10例, 耐HR者3例，耐HRE者 3例，耐HREO者1例,耐HRO者1例。

1.2方法

1.2.1 方案實施 選用方案如下：標準化方案6ZKmLfx(Ofx)PtoPAS/18ZLfx(Ofx)PtoPAS和補充方案6ZCmLfx(Ofx,Gfx)PtoPAS(Eb)/18ZCmLfx(Ofx.Gfx)PtoPAS(Eb)?。藥敏耐Ofx者選用Gfx替代 Lfx, 不耐Eb者,用Eb替代PAS 送湖北省結核病參比實驗室痰檢后，用過Km 及Amk時間大于3月，入院痰厚涂片找抗酸桿菌(+)者以Cm替代Km 。項目早期僅提供Ofx，無Lfx及PAS口服制劑提供，用 Ofx、PAS針劑(3月后換為PAS口服制劑，Ofx者繼續使用)。Gfx 為國產(江蘇蘇中藥業集團股份有限公司)，0.2/片；PAS針劑(遼寧傳奇藥業有限公司)，2.0/支。全部病例均按體質量計算用藥量。其余藥物均為全球基金項目提供。

1.2.2 藥物不良反應觀察及實驗室指標監測 藥物不良反應包括 惡心、嘔吐、腹瀉，頭昏、頭痛，低鉀血癥，胃炎，抑郁，過敏反應等。注射期每月行血、尿常規,肝、腎功能檢查。對用加替沙星者每月查血糖，用卷曲霉素、卡那霉素者注意觀察電解質變化，有癥狀者即時查，無癥狀者每月查1次。用丙硫異煙胺及對氨基水揚酸者，治療前查促甲狀腺激素(TSH)，以后據臨床表現適時監測。治療期間注意觀察，如視力、視野與色視有異常需進一步檢查。

2 結 果

本組 38例服用項目藥品患者，因胃腸道癥狀及關節疼痛退出 5例(5/38)，因感覺良好自行中斷治療 2例，因交通不便中斷治療1例，堅持治療30例。無精神癥狀發生，無視力、視野和色視異常發生。其他不良反應及處理效果如下。

2.1惡心嘔吐、厭食及處理效果胃腸道反應11例(11/38)，與口服 PZA、Pto、PAS有關，在用藥當天及1周內出現。處理：7例輕者服藥初稍感惡心，進食減退，通過改變服藥時間，進餐時與食物同服，或進餐后即時服用；從低劑量開始服用，癥狀好轉再逐漸加至正常劑量，癥狀改善，能堅持項目方案治療。重者4例在服藥過程中反復出現惡心嘔吐、厭食，除以上措施外，另加用胃復安5～10mg/次，3次/d，維生素B6口服或靜脈給藥，有劍突下壓痛者予果膠鉍、法莫替丁或奧美拉唑保護胃粘服藥治療，或停用其中影響最大藥物。輔助用藥后，好轉2例，漸能適應，并加量到治療量后可以耐受；2例停藥后好轉，再服藥又出現，行輔助用藥后仍不能緩解。1例64歲女性患者在用藥1月后退出，另外1例62歲男性患者，在斷續用藥2月后不能堅持退出。發生上訴反應者查肝功能10例正常，僅1例用藥2月時查肝功能 ALT：82U/L ，AST79U/L，經停藥、護肝治療后癥狀緩解，復查肝功能正常，再次用藥無不良反應出現。

2.2腹瀉及處理效果出現腹瀉10例 (10/38)，均與服用PAS顆粒有關，均用橙汁及酸性飲料送服。腹瀉2～6次/d，稀便或稀水便，無腹痛現像。查大便常規正常，6例稀便，2～4次/d，無乏力、納差，未行特殊處理，1周后漸適應，4例稀水便，4～6次/d，伴乏力納差，低鉀。處理：停藥2～3d，靜脈加口服補達秀補鉀，支持治療，腹瀉停止。再由2g/d開始服用，1至2周加到正常量，3例癥狀緩解，1例64歲男性患者伴有惡心嘔吐、 厭食，退出治療。

2.3頭昏頭痛及處理效果頭昏頭痛8例(8/38)，多為服藥后1h后出現，3h后自行緩解。未予特殊處理，多在7～10d頭昏頭痛癥狀好轉，能堅持治療。與用丙硫異煙胺及吡嗪酰胺有關。

2.4睡眠障礙及處理效果睡眠障礙4例 (4/38)，與Ofx 及Lfx 有關，表現有入睡困難及睡眠時間縮短。未經特殊處理逐漸好轉。

2.5耳鳴聽力減退及處理效果耳鳴聽力減退2例，1例為使用Km 4月后出現耳鳴，停藥好轉。1例為使用Cm 2月后出現耳鳴并聽力障礙，停藥并加用長春西汀注射液 20mg/次，2次/d靜脈點滴，連用1周后好轉。

2.6皮疹及處理效果出現皮疹1例 (1/38)，為PAS 針劑所致，為四肢及軀干皮膚斑丘疹，停藥并加用西替利嗪口服1周后好轉，改為EB替代 。

2.7關節疼痛及處理效果關節疼痛8 例 (8/38)，與用PZA、Lfx、Ofx、Gfx有關，伴有尿酸不同程度升高，最高達1111.8μmol/L。關節痛時間出現在服藥后1～4月，表現為四肢大小關節痛，嚴重者影響患者步態、 蹲下站起、穿衣梳頭。6例經別嘌呤醇 0.1g/次，3次/d治療，并囑患者多飲水，注意不進食高嘌呤食物，尿酸下降后關節痛好轉。痛劇者加用消炎痛輔助治療。1例56歲女性和1例42歲男性，除關節疼外尚有四肢肌肉酸疼，不能耐受，在用藥4月時退出治療，堅持治療者疼痛逐漸緩解。

2.8實驗室觀察指標的監測結果及處理①38例中 TSH升高者17例，僅1例有臨床癥狀。其升高值在5.82～100.00μIU/ml之間，其中TSH 在 5.82～9.73μIU/ml之間7 例未予特殊處理，后復查轉為正常；10例在10.00μIU/ml以上 并連續每月復查往上攀升，最高達100.00μIU/ml，加用左旋甲狀腺素片口服，1月后復查都有不同程度下降。②血常規檢查：2例白細胞輕度下降，白細胞在(3.1～3.24)×109個/L，予復方阿膠漿口服，繼續復查恢復正常，無血小板減少發生。③肝功能異常3例，其中2例ALT在40～80U/L之間，繼續治療同時加強護肝；1例ALT在80～120U/L并有消化道癥狀，停藥護肝治療，2周后復查肝功能均好轉或正常，繼續原藥物治療。④血糖監測：服用Gfx患者10例，血糖監測中無低血糖或高血糖發生。⑤腎功能檢查：尿酸(UA)升高者31例(31/38)，其中尿酸400～600μmol/L者10例，601～800μmol/L 者13例，大于801μmol/L者8例，多為無癥狀高尿酸血癥，8例伴關節疼痛。有癥狀及UA高于800μmol/L者加用別嘌呤醇口服，并注意飲食，多飲水， 尿酸均有不同程度下降。隨著尿酸下降關節疼痛也好轉。⑥肌酐(Cr)監測：用Km、Cm者腎功能檢查Cr升高者7例，92～133.1μmol，伴尿常規出現異常者5例，蛋白在～之間，紅細胞～，1例既往有腎結石者停用Km，其余腎臟超聲檢查無異常，無尿素氮升高，動態監測Cr無繼續升高，征得患者同意后繼續使用，Cm由每日注射改為6次/周。⑦血電解質：發生低鉀者7例(7/38)，輕度下降4例，中度下降3例，均口服或加靜脈補鉀及進食高鉀食物后恢復正常，可口服補達秀，或口服氯化鉀溶液。

3 討 論

耐多藥結核病人的項目藥物治療主要為二線藥物，其不良反應的及時發現和監測是患者順利進行治療的保證。不良反應處理及時將增加患者的依從性 。本組病人不良反應發生比率由高到低依次為UA升高(31/38)，TSH升高(17/38)，惡心嘔吐及厭食(11/38)，腹瀉(10/38)，關節疼痛(8/38)，頭昏頭痛(8/38)，低血鉀(7/38)，肌酐升高(7/38)，尿常規異常(5/38)，睡眠障礙(4/38)， 肝功能異常(受損)(3/38)，白細胞減少(2/38)，耳鳴聽力減退(2/38)，皮疹(1/38)。無神經精神癥狀發生。

UA升高大部分無需特殊處理。胃腸道反應和關節疼痛是比較明顯而容易引起患者焦慮，需加以重視。而低鉀和甲狀腺功能減退是比較隱蔽的不良反應，醫生必須提高警惕，及時監測相關指標并采取措施。在接受含對氨水楊酸和丙硫異煙胺方案治療的患者中，10%將出現有臨床癥狀的甲狀腺功能低下[2]。對這種患者補充甲狀腺素即可，患者甲狀腺功能在治療完成后1～2個月可恢復正常，此后可停用甲狀腺素。低血鉀是一種與二線抗結核藥物相關的顯著不良反應，卷曲霉素最易發生。納差、惡心和嘔吐可以引起或加重電解質紊亂，有這種不良反應的患者可能發生感覺異?；蚣∪獐d攣，通常見于血鉀低于30mg/L時，但也可能無癥狀，建議每月檢查血鉀一次[3]，不正常者給予持續補充鉀鎂，并增加電解質監測次數 。

本組項目用藥的不良反應多為輕度[4]，不需特殊處理，部分經過輔助用藥能改善癥狀堅持用藥，隨著治療的進展不良反應漸減少減輕，少數病人不能耐受退出治療，少數病人依從性差，跟病例選擇有關[5]。大多數耐多藥項目藥品引起的不良反應都是暫時的和輕微的，DOT是及時識別不良反應的最好方法，并可以發現有發生嚴重不良反應危險的患者。只要及時發現和積極處理不良反應，給予患者充分的鼓勵，加上良好的管理，全球基金耐多藥結核病項目是可以較順利開展的。

[1]王興軍，姜世聞，王黎霞. 全球基金與我國結核病控制工作[J]. 中國防癆雜志，2008，30(3)：159-160.

[2]Furin JJ. Occurrence of serious adverse effects in patients receiving community-based Therapy for multidrug-resistant tuberculosis[J]. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease，2001，5：648-655.

[3] Shin S. Hypokalaemia among patients receiving treatment for multidrug-resistant tuberculosis[J]. Chest，2004，125：974-980.

[4]屠徳化. 正確認識和處理抗結核藥品的不良反應[J]. 中國防癆雜志，2008，30(4)：269-270.

[5]高翠南. 肺結核病人規則服藥依從性的探討[J]. 中國防癆雜志，2002，24(5)：273-274.

[編輯] 一 凡

2010-11-03

第五輪中國全球基金結核病項目

劉亞莉(1961-)，女，湖北荊州人，副主任醫師，從事結核病的臨床診治工作。

10.3969/j.issn.1673-1409(R).2010.04.003

R521；R978.3

A

1673-1409(2010)04-R007-03