子宮內膜異位癥動物模型應用研究進展

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(1.黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院 婦產科，黑龍江 哈爾濱 150040)

子宮內膜異位癥(endometriosis,EM)多發于生育期婦女，臨床主要表現為痛經、不孕和性交痛等，是一種良性疾病，卻有著一些類似惡性疾病的生物學特征。限制該疾病研究的一個主要原因是這種疾病僅發生于人類和靈長類動物。由于實際操作與倫理學方面的約束，很難在人體中進行內異癥的對照研究，更不能反復進行創傷性檢查，所以人們不停地在探索能夠復制該疾病的模型。動物模型種類有大鼠、小鼠、家免、獼猴、狒狒、小毛猴、巴馬香豬、雞胚尿素膜(CAM)等[1-5]。本文就EM動物模型應用研究進展，綜述如下。

1 在EM發病機制的應用研究

1.1 種植學說 Hooghe[6]成功地在狒狒體內將經血中的子宮內膜自體移植入腹腔，并通過外源性激素的支持，使種植的內膜得以存活，該實驗有利地支持了子宮內膜種植學說。

宗利麗等[7]成功構建了獼猴模型,發現獼猴內膜異位生長，從大體形態到組織病理改變與人類子宮內膜異位癥很相似。腸套疊是實驗獼猴死亡的主要原因，說明子宮內膜種植在盆腔不僅僅產生盆腔黏連，對獼猴全身狀態均有明顯的影響，這一現象也為子宮內膜種植學說提供了一個客觀依據。

1.2 遺傳因素 宗利麗等[7]研究發現并不是所有異位的內膜均能形成內異癥，4只建模型的獼猴中有1只未形成盆腔內異癥，重要的是這只獼猴盆腔無任何黏連(對照獼猴有盆腔黏連)，此現象說明內異癥的發生與個體遺傳因素有關。

1.3 激素影響 通過在裸鼠腹腔種植培養的人子宮內膜細胞后發現，混合培養細胞未經過任何處理，種植成功率為25%。種植前用孕激素處理細胞不影響種植成功率;而用雌激素處理后成功率提高達66%,證明雌激素能促進異位病灶的形成。異位子宮內膜中存在細胞色素芳香化酶p450的表達,可以促進局部雌激素產生增加[8]。這些實驗都提示EM是雌激素依賴性疾病。

1.4 免疫因素與炎癥 免疫因素在內異癥的發生發展中起重要作用。NK細胞具有多種免疫功能，可殺傷和清除機體病原微生物及其他異物,在免疫監護中起重要作用。Ota等[9]將EM大鼠模型的脾切除，并將脾細胞再注入大鼠靜脈中，然后測量脾細胞中NK細胞的活性；結果顯示該模型中NK細胞活性較正常大鼠明顯下降，但比未注入脾細胞的EM大鼠模型的NK細胞活性下降要小；證實EM大鼠中NK細胞活性下降，清除異位內膜的能力降低，使得異位內膜得以種植和生長。

補體C3在免疫反應中參與炎癥反應,可活化巨噬細胞、介導淋巴細胞功能。

1.5 血管形成和神經因素 子宮組織在異位必須經過“黏附、侵襲和血管形成”才能生存、生長[10]。異位灶的形成需要有血管的建立來提供能量。Gashaw等[11]應用狒狒模型研究發現，異位病灶內的血管生成因子前體CYR61水平升高，進一步認為,種植病灶存在反饋機制，升高了CYR61水平，促進了局部病灶的生長。微血管密度(MVD)是對新生血管生成做出定量描述的一個指標。張穎等[12]對皮下筋膜層與腹壁肌層之間移植自體子宮內膜制作的EM模型進行評估，檢測EM模型大鼠的在位與異位子宮內膜MVD的變化,發現異位內膜病灶區的MVD值明顯增高，證實病灶的出現及維持與局部血供密切相關。

Berkley等[13]將大鼠自體子宮內膜移植于腸系膜根部血管周圍誘導EM模型,證實異位內膜生長過程中不但形成本體感覺神經，而且有交感神經傳出。這些神經不僅導致EM相關的癥狀，且可能維持著異位病灶的生長。并且這些大鼠都表現有陰道痛覺增敏。

另外,近年已有學者將EM的機制研究深入到基因水平。Konno等[14]進行自體子宮移植建立SD大鼠EM模型，進行病灶和子宮cDNA微陳列比對，發現骨橋蛋白、Lyn、Vav 1、Runx1以及I-選擇蛋白的cDNA量明顯增高，認為其在EM的發病中發揮作用。

2 在EM引起不孕的應用研究

史常旭[15-16]報道EM患者腹腔液在不孕中的作用，將患EM而不孕婦女的腹腔液作用于小鼠的胚胎植入期，小鼠的植入數減少且白細胞抑制因子在植入時表達。觀察腹腔液涂片，模型鼠腹腔液巨噬細胞增多，同時被包裹的卵泡液中亦見大量的巨噬細胞、淋巴細胞和粒細胞。說明EM的腹腔液對不孕有一定的作用。

LUFS(黃素化未破裂卵泡綜合征)是引起不孕癥的原因之一。徐邦生等[17]對EM模型鼠進行觀察，發現大量的卵泡液被結締組織包裹，卵泡液不能排出。

3 在EM治療方面的應用研究

Efstathiou等[18]證實，不同非甾體抗炎藥抑制病灶生長的程度不同，而且不影響小鼠的發情周期。與控制組相比，塞來昔布、消炎痛、萘普生、樞力達、羅非昔布、布洛芬均不同程度減小了病灶面積。而阿司匹林無明顯療效。建議臨床醫生應選擇性應用非甾體抗炎藥，以達到抑制病灶的最大療效。

徐穎等[19]用大鼠模型做研究發現，芳香化酶抑制劑單用及聯合環氧化酶抑制劑治療可短暫(1周)降低大鼠血清雌激素水平，但隨著治療時間的延長(4周)該作用消失而使血清雌激素水平恢復至與未治療組相近。鼠類雌激素主要來源于卵巢，說明芳香化酶抑制劑并不能徹底抑制卵巢來源的雌激素水平。單用芳香化酶抑制劑、聯合環氧化酶抑制劑治療均使異位囊腫縮小，聯合治療囊腫消失率高于單用組。

動物模型對EM研究意義重大，克服了許多對人體進行直接研究的實踐問題。但在選擇動物模型時要權衡各種模型的利弊，充分發揮不同動物模型的長處，為臨床研究提供指導。

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