四逆散抗抑郁機制研究

覃朗

四逆散抗抑郁機制研究

覃朗

四逆散是治療抑郁癥療效好且副作用少的藥物。本文通過查閱近年來國內外有關文獻，從神經-內分泌-免疫網絡的層面對四逆散的抗抑郁生化機制研究進展進行綜述。

四逆散；抗抑郁；機制

四逆散為張仲景《傷寒論》首載，由柴胡、芍藥、枳實、炙甘草組成，具有疏肝解郁、調和肝脾的功效，是治療肝氣郁結型抑郁癥的祖方。本方配伍的獨特規律及效用的優越性已為長年累月的臨床實踐所證實。與抗抑郁西藥相比，四逆散能顯著改善患者癥狀、維持藥物作用時間、長期使用不易產生耐藥性和嚴重毒副作用。本文綜述四逆散抗抑郁的生化機制研究進展。

1 抑郁癥病因病機

抑郁癥是一類以顯著而持久的心境低落狀態為主要臨床特征的情感性精神障礙。祖國醫學將之歸屬于“郁證”范疇。慢性、低水平、長期的應激源是促進抑郁發生、加重的主要病因。其病機是應激引起機體神經-內分泌-免疫系統失衡：①應激引起下丘腦-垂體-腎上腺(HPA) 軸活動亢進、血漿糖皮質激素(GC)濃度升高[1]。海馬是中樞GC受體含量最高的腦區，過高的GC水平導致GC受體過度激活，損傷海馬，引起情志活動的異常。②應激可使海馬興奮性毒性氨基酸谷氨酸(Glu)含量增加[2]，造成細胞外Glu堆積。Glu與細胞突觸后膜N-甲基-D-天(門) 冬氨酸(NMDA)受體結合，促進Ca2+內流，使細胞內Ca2+增加，Ca2+與CaM偶聯并結合于胞漿中相應的位點上激活NOS，催化NO的生成。升高的NO一方面抑制Glu的攝取，加重細胞外Glu堆積；另一方面促使環磷酸腺苷(cAMP)合成增多，進一步促進Glu的釋放，從而溶解細胞骨架、分解某些蛋白質、改變某些基因的表達，導致神經元死亡。③“單胺假說”[3]是首個抑郁癥的神經生物化學理論，認為體內NE或5-HT相對或絕對不足是引起抑郁癥發生的主要原因。GC高水平引起腦內單胺類神經功能失衡，5-HT能、NA能和DA能低下。④免疫細胞因子分泌失衡亦可引起GC升高。

2 四逆散抗抑郁機制

四逆散對HPA軸具有整體調節作用；對應激中樞多種神經遞質及其合成酶、神經肽、激素、環核苷酸系統以及即早基因Fos蛋白表達等有明顯影響，表現出多層次、多靶點以及多環節的作用特點。作用的腦區涉及下丘腦、海馬、杏仁核等。

2.1 影響單胺類神經遞質

四逆散有效部位能改善小鼠抑郁行為[4]。其作用機制是：①升高額葉[5]、紋狀體[6]、海馬[7]、下丘腦[8]NE、DA、5-HT含量；使NE/5-HT、DA/5-HT、NE/DA接近或恢復至正常水平，調節單胺能神經功能狀態。②對抗慢性應激引起的大鼠海馬與皮質5-HT1A受體mRNA表達降低[9]，通過正向調節海馬5-HT1ARmRNA基因表達，促進神經元再生，逆轉HPA軸的功能亢進。

2.2 保護海馬神經元

四逆散具有多途徑保護海馬神經元的作用：①降低應激性抑郁癥大鼠血清皮質酮含量[10]；②降低海馬高濃度Glu和天冬氨酸含量[11]，防止興奮性氨基酸的神經毒性作用；③降低海馬NMDA受體通道開放概率，對抗此受體介導的高濃度Glu興奮性毒性引起海馬損傷的作用[12]；④降低神經元內Ca2+濃度，增加腦源性神經營養因子及其受體TrkB蛋白表達，降低海馬神經元凋亡率[13]；⑤對皮質酮、Glu所致的細胞損傷具有保護作用[14]，能明顯升高PC12細胞(大鼠腎上腺嗜鉻細胞瘤細胞)中cAMP反應元件結合蛋白(CREB)和p-CREB的表達，提高磷酸化的轉錄因子CREB水平[15]；⑥抑制海馬神經元NOS的高表達， 避免NO升高損害神經元[16]。

2.3 調節HPA軸功能

應激引起HPA軸功能亢進，表現為促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)、促腎上腺皮質激素(ACTH)以及皮質醇(CORT)的大量合成和分泌。實驗表明，慢性心理應激大鼠下丘腦CRHmRNA表達增高，CRH合成和分泌增加，CRH作用于CRH受體，通過基因表達促進合成與釋放GC，增強HPA軸的功能。四逆散可降低下丘腦CRHmRNA表達[17]；降低下丘腦CRH及血中CORT、ACTH的含量，可有效調節心理應激狀態下HPA軸的亢進狀態[18]。

2.4 調節免疫功能

HPA軸功能亢進激活免疫系統。Smith[19]提出的“抑郁癥的巨噬細胞理論”指出巨噬細胞因子的過度釋放是造成抑郁的主要原因。巨噬細胞合成大量的白細胞介素(IL)，血液循環中的IL-1β達到一定濃度時，可以激活HPA軸、提高GC的水平。動物實驗顯示，四逆散可降低IL-1βmRNA表達水平[20]，從而降低IL-1β；升高主要免疫器官—胸腺及脾指數[21]，說明四逆散可調節免疫功能。

2.5 調節第二信使表達

cAMP作為激素作用的第二信使，參與神經遞質的信號傳遞，維持情緒的正常。慢性心理應激大鼠下丘腦cAMP含量增加。四逆散可降低下丘腦cAMP含量[17]、減少c-fos蛋白的表達[22]，說明四逆散可通過影響下丘腦環核苷酸系統參與對慢性應激反應的調控。

3 結語

四逆散是治療抑郁癥療效好且副作用少的藥物。其作用機制主要是提高腦內單胺類神經遞質含量；保護海馬神經元；抑制HPA軸功能亢進；調節免疫功能和第二信使功能。四逆散的有效活性成分主要為柴胡皂苷、芍藥苷、柚皮苷和甘草酸。目前亟待將四逆散有效活性成分進行系統的藥理毒理研究，建立量效關系，確定其中主要藥效物質基礎或物質群，有望將療效確切的傳統方藥開發成為中成藥。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2010.14.018

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