不同劑量潑尼松試驗與腫瘤溶解綜合征分析

潘建偉 林愈燈

近30多年來，兒童急性淋巴細胞性白血病(ALL)的治療取得巨大進展，預后明顯改善，目前主要治療手段仍為化學治療，而化療關鍵在于早期誘導緩解階段。對于高白細胞急性白血病的急性淋巴細胞白血病患兒順利完成早期誘導緩解階段更應多加防治腫瘤溶解綜合征(acute tumor lysis syndrome，ATLS)。腫瘤溶解綜合征是白血病及淋巴瘤等腫瘤治療中最緊急的并發癥，由于腫瘤細胞的大量溶解破壞，細胞代謝產物的快速釋放，超過了肝臟和腎臟排泄的能力，使代謝產物蓄積引起高尿酸血癥、高鉀血癥、高磷血癥、低鈣血癥、代謝性酸中毒等一系列代謝紊亂，病情進展發展可發生急性腎功能衰竭并發肺水腫而危機生命。

1 對象與方法

1.1 病例選擇 隨機抽取我院2005年1月～2009年6月初診確診急性淋巴細胞白血病并外周白細胞≥100×109/L病例22例，男13例，女9例；年齡5～12歲，中位年齡9歲，外周血白細胞102.5×109/L～575.2×109/L。其中常規劑量潑尼松試驗及小劑量開始進行潑尼松試驗各11例。

1.2 方法

1.2.1 潑尼松試驗 所有病例確診后均給予水化(靜脈補液≥2000mL/m2)、堿化尿液、口服別嘌醇預防高尿酸血癥。按照BFM2002為基礎的廣州地區兒童急性淋巴細胞白血病化療協作組方案(GZ2002ALL)行潑尼松試驗。潑尼松每日目標劑量60mg/(m2·d)常規劑量開始劑量為每日量的25%，快速增加至目標劑量(劑量從50%～75%～100%，要求在5d內完成)。第一周的潑尼松累積劑量應≥210mg/m2。小劑量為0.2～0.5mg/(kg·d)開始治療。潑尼松試驗期間均常規予保護胃腸黏膜、抑制胃酸分泌等治療，預防激素副作用。

1.2.2 臨床觀察 潑尼松試驗前均排除電解質紊亂及肝、腎功能損害指標。潑尼松試驗期間嚴密觀察生命體征、尿量，每天復查血常規、血糖、電解質及肝、腎功能指標。

1.2.3 試驗診斷標準 ATLS按Kadart的診斷標準，化療4d內有兩種以下代謝變化者(血磷、血鉀、血尿酸或尿素氮濃度增高25%，或血鈣濃度下降25%者。除此之外，血鉀＞6mmol/L和急性腎功能衰竭可診斷臨床腫瘤溶解綜合征。

2 結果

小劑量開始潑尼松試驗一組未發生腫瘤溶解綜合征。常規劑量潑尼松試驗組發生腫瘤溶解綜合征4例，ATLS發生率36.7%，與小劑量開始潑尼松試驗一組有顯著性差異(P＜0.01)，其中1例在開始潑尼松試驗24h內發生明顯高血鉀臨床表現，血鉀6.15mmol/L，經搶救后病情好轉，順利完成潑尼松試驗。其余3例均出現尿酸、血鉀在4d內上升超過25%或血鈣在4d內下降超過25%，無明顯臨床表現，經治療后好轉。兩組患者潑尼松試驗1周后外周白細胞數在(0.97～19.3)×109/L，外周血涂片幼稚淋巴細胞均≤1.0×109/L，潑尼松試驗均敏感。

3 討論

高白細胞急性白血病的急性淋巴細胞白血病患者因腫瘤高負荷，潑尼松試驗容易導致腫瘤細胞溶解破壞，人體中98%鉀離子存在于細胞內，腫瘤細胞溶解將細胞內大量鉀離子釋放，腎功能不全加重高血鉀癥。幼稚淋巴細胞所含磷比例比成熟淋巴細胞多4倍，淋巴系腫瘤溶解時血磷大多增高。增高的磷酸根離子與血液中的離子鈣結合，形成磷酸鈣排除體外，繼發低血鈣。另外磷酸鈣可在腎小管內沉積，加重腎衰竭，腫瘤細胞破壞釋放的組織凝血活酶，也可激活凝血系統誘發DIC。大量腫瘤細胞破壞后，DNA分解，大量次黃嘌呤生成，尿酸在酸性環境中易沉積，由于腎遠曲小管及集合管具有酸化功能，尿酸多在此沉積，形成尿酸結晶，造成腎小管堵塞，最終引起急性腎衰竭。

對于高白細胞急性白血病(HAL)治療期間腫瘤溶解綜合征的潛在危險不可避免，急性淋巴細胞白血病早期潑尼松試驗所致的腫瘤溶解綜合征更不能忽視，但早期的預防，在不影響治療方案情況下盡可能選擇減少腫瘤溶解綜合征發生風險的治療劑量及方法，可以減少腫瘤溶解綜合征的發生。本例比較按常規劑量及從小劑量開始兩組不同潑尼松試驗，1周后外周血涂片幼稚淋巴細胞均≤1.0×109/L，無明顯差別。但腫瘤溶解綜合征的發生率有明顯差別。

國內大量文章顯示造成我國ALL患者治療后死亡的主要原因是感染、出血等化療副作用，因此，如何處理好化療的合并癥是提高ALL患兒存活率的關鍵。兒童ALL的現代治療目標不但要使患兒獲得緩解和長期生存，而且還要使他們能提高質量地生存，因此既強調早期強烈化療，還要努力避免化療后的副作用。對于高白細胞急性白血病(HAL)的急性淋巴細胞白血病患者，在水化(靜脈補液≥2000mL/m2)、堿化尿液、口服別嘌醇預防高尿酸血癥基礎上，選取小劑量開始潑尼松試驗能最大限度上防治腫瘤溶解綜合征，使進一步化療能順利進行，降低急性淋巴細胞白血病早期死亡率。

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