胰島素治療膿毒癥的研究進展

楊登文 龍勝勇

678000 保山市人民醫院外二科 (楊登文) 650101 昆明醫學院第二附屬醫院燒傷科 (龍勝勇)

膿毒癥往往來勢兇猛，進展迅速死亡率高，一直是國內外危重病醫學界研究的熱點和難點。膿毒癥的發病機制極為復雜。目前病因治療、液體復述、血管活性藥物治療、抗生素的使用及抗凝治療等仍是目前國內外防治膿毒癥主要治療措施，但上述措施尚無理想的能夠減輕膿毒癥炎癥反應并改善其預后。胰島素是人體不可缺少的內分泌激素，在維持機體平衡方面扮演著重要作用。近年的研究表明，胰島素作為一種激素，除了調節機體代謝之外，還能減輕各種原因引起的炎癥反應，維護臟器血管內皮細胞完整性，促進細胞增殖，抑制細胞調亡，保護臟器組織，近年膿毒癥治療研究的熱點。本文就胰島素及膿毒癥之間可能機制方面的進展作一綜述。

1 胰島素治療膿毒癥作用的機制研究

1.1 抗炎作用 目前認為炎癥介質在膿毒血癥的形成和發展過程中起著十分重要的作用，其中TNF-α其關鍵作用。為探討胰島素調節炎性反應的潛在機制，Krogh-Madsen等[1]在志愿者身上通過將血漿葡萄糖和胰島素控制在一定濃度，觀察內毒素對循環中的炎性細胞因子、非酯化脂肪酸、白細胞的影響。結果表明，血清胰島素水平的增加可引起后期抗炎性細胞因子濃度持久升高，同時非酯化脂肪酸水平降低。Jeschke等[2]在膿毒癥大鼠模型上進行胰島素干預治療，觀察到胰島素組和對照組的血糖、電解質無明顯差異；前組肝臟和血清中IL-1、TNF-α蛋白和mRNA水平明顯低于后組，而IL-2、IL-4、IL-10則明顯高于后組。他們認為，胰島素對炎性反應的調節，并非完全依賴其對體內代謝的影響來實現，有可能是通過某種直接途徑，甚至作為一種信號分子直接介導抗炎。此外，他們對大鼠肝臟進行的研究表明，應用胰島素后，由肝臟合成的白蛋白增多，而急性期反應蛋白明顯減少，血清中天冬氨酸轉氨酶、丙氨酸轉氨酶水平降低，肝細胞凋亡蛋白酶也明顯降低，證實胰島素調控炎性反應對臟器具有保護作用[3]。由此認為，胰島素通過調節促炎／抗炎性細胞因子水平來控制炎性反應，達到穩定內環境、保護機體胃黏膜組織的目的。

1.2 胰島素對巨噬細胞的作用

目前認為，嚴重燒傷后巨噬細胞合成及分泌的促炎／抗炎性細胞因子(分別以TNF-α、IL-10為代表)失衡可能在失控性炎性反應的發生中扮演重要角色，是進一步導致膿毒癥和多器官功能衰竭(MOF)的重要誘因[4]。因此，探討胰島素對巨噬細胞產生的作用可進一步明確其抗炎機制。然而人們在胰島素對巨噬細胞分泌炎性細胞因子的研究中得出了不同的結果。有學者對肥胖患者進行胰島素干預治療，可有效降低細胞核內核因子κB(NF-κB)的含量及活性，提示胰島素具有潛在的抑制炎性細胞因子分泌的作用[5]。潘曉明等[6]通過佛波酯誘導THP-1細胞株轉成巨噬細胞后，加入胰島素進行干預。結果顯示，TNF-α的蛋白表達水平明顯升高，且呈劑量依賴性，與前述研究結果相反。這種結果的出現是否與單核巨噬細胞處于不同活化狀態有關，還需深入研究。

20世紀80年代，人們已經知道巨噬細胞表面存在著胰島素受體(IR)。隨著分子生物學技術的迅猛發展，人們認為胰島素對巨噬細胞分泌炎性介質的功能具有重要的調節作用[7]。目前認為，當胰島素與巨噬細胞表面IR結合后，激活了多種細胞信號轉導途徑，包括磷脂酰肌醇3-激酶(PI-3K)-Akt(又稱蛋白激酶B)通路[8],其中PI-3K是一種脂質激酶，Akt為其下游的信號分子。該通路活化后可產生多種生物學效應，包括葡萄糖轉運、蛋白質合成等；同時其活化可激活／抑制NF-KB通路．這主要由其上游激活信號來源決定，而后者對于嚴重創傷后炎性細胞因子的分泌具有重要的調節作用[9]。目前研究認為PI-3K-Akt通路對炎性反應可能存在兩方面作用：(1)部分疾病伴發的慢性炎性反應，主要由PI-3K-Akt-NF-κB通路介導，此時NF-κB處于持續低水平活化狀態。(2)在單核巨噬細胞中，Toll樣受體(TLR)與其配體(內毒素、炎性介質、抗原等)結合時，會激活NF-ΚB通路，引起NF-ΚB向核內轉移，啟動炎性細胞因子等相關基因表達，此時NF-ΚB處于高水平活化狀態；而應用PI-3K抑制劑Wortmannin或用RNA干擾技術阻斷PI-3K催化亞基表達后，TLR介導的NF-ΚB轉位效應增強，同時其靶基因表達增高，證實該通路在這個過程中起負性調控作用[10]。從而提示，當內毒素、TNF-α等刺激單核巨噬細胞時，PI-3K—Akt通路的激活有望抑制NF—ΚB轉位效應，降低單核巨噬細胞的進一步活化，減少炎性細胞因子的分泌[11]。而胰島素作為PI-3K-Akt通路強有力的激活信號分子，其對嚴重燒傷后炎性細胞因子分泌的調控作用是否通過該通路實現，尚需進一步研究證實。

1.3 保護組織血管內皮細胞 血管內皮細胞作為機體的一部分，不僅是炎性反應中被動的靶細胞，也是細胞因子的產生者，其結構與功能損傷或失常是嚴重創、燒傷早期臟器損傷和休克發生的病理基礎，有效地保護血管內皮細胞的完整性，可改善微循環并減輕組織、細胞缺氧狀態，避免MODS和膿毒癥的發生并降低病死率。張萬福等[12]研究發現嚴重燒傷后早期胰島素干預內皮細胞損傷明顯減輕，內皮細胞層連續無中斷，結構清楚，細胞間隙基本正常，細胞中有大量吞飲小泡出現，從而使內皮-粒細胞之間相互作用減輕，粒細胞附壁、粘著、滲出減少，保護臟器血管內皮細胞。胰島素通過上述作用機理保護組織血管內皮細胞，從而保護臟器組織。

1.4 降低高血糖 膿毒癥患者易于出現高能量消耗、高分解代謝等代謝紊亂。高血糖潛在的直接危害作用包括：①降低了白細胞趨化、黏附與吞噬功能，損害天然免疫系統對感染源的抵御功能，延遲創傷修復，使感染幾率增加。②缺血缺氧使無氧酵解活躍，腦組織乳酸堆積影響肝細胞線粒體功能，也增加了心肌損傷。③加劇炎癥反應和內皮損傷：炎癥反應體現了機體防御機制，但過度炎癥反應將導致組織損傷。④廣泛微血管與內皮受損：雖然這一損害需要相當的作用時間來體現，但現在認識到，即使急性期血糖升高所介導的內皮炎癥反應也會對微血管環境造成不良影響。是增加膿毒癥病死率原因之一。

胰島素降低高血糖對于膿毒癥的保護性機制：一是可能與調控初期炎癥反應有關，伴有高血糖的膿毒癥患者體內中性粒細胞吞噬作用受損，而糾正高血糖可改善其吞噬細菌功能；二是涉及到胰島素的抗凋亡作用[13]，胰島素可經活化PI3K-Akt通路防止多種凋亡誘導性因素所致的細胞凋亡。Hansen等[14]報道用胰島素嚴格控制血糖能顯著降低血C-反應蛋白(CRP)濃度, 虞文魁等[15]證實,用胰島素嚴格控制血糖可使外周血單核細胞表面HLA-DR的表達較常規治療組明顯改善，同時血中CRP也出現明顯下降。用胰島素嚴格控制血糖可使感染患者體溫異常持續的時間、發熱時間以及呼吸機的輔助呼吸時間均顯著縮短，加快感染患者的恢復,所以對于膿毒癥患者用胰島素嚴格控制血糖是必要的。姚詠明等[16]的研究證實,胰島素強化治療可以糾正膿毒癥急性期與后續治療期間的高血糖,阻止由此造成的并發癥與預后不良。胰島素作為體內重要代謝調控與免疫調節物質，在抗脂肪分解、促蛋白合成代謝的同時，給予外源性胰島素能影響感染與創傷后機體炎癥反應水平和免疫狀態，對膿毒癥的治療具有潛在價值。

2 結語

膿毒癥往往來勢兇猛，進展迅速死亡率高，發病率呈逐年上升趨勢，一直是國內外危重病醫學界研究的熱點、重點和重大疑難問題。膿毒癥的發病機制極為復雜。雖然人們對其進行了廣泛而深入的研究，然而,到目前為止,只有低劑量糖皮質類固醇激素和活化蛋白C應用于臨床并取得了一定的療效,對胰島素在膿毒血癥中作用的研究所取得的進展將為膿毒癥提供一種新的治療方法和思路。

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