吉非替尼治療晚期非小細胞肺癌的研究進展

范姍姍 戴紅

肺癌是全球發病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中，NSCLC占肺癌的80%，5年生存率小于15%。目前肺癌的治療不理想，聯合鉑類藥物的一線治療失敗后，可供功能狀態差的患者使用的二、三線治療方案少，療效有限。吉非替尼特異性地作用于腫瘤細胞，定向阻斷腫瘤細胞增殖信號傳導，極大地降低宿主毒性反應，為晚期肺癌病人帶來了新的曙光。本文就吉非替尼作用靶點EGFR的結構、功能和臨床應用進展做一綜述。

1 EGFR的結構及其功能

人類表皮生長因子受體(EGFR)是一種細胞膜表面的糖蛋白受體，這個受體家族共有4個成員，分別是HER1(EGFR/erbB1)、HER2(neu/erbB2)、HER3(erbB3)和HER4(erbB4)。其結構可分為3個部分：胞外配體結合域、跨膜結構域、具有酪氨酸激酶活性的胞內域。當配體(EGF、TGF-α)與受體在胞外域結合后EGFR活化，EGFR單體之間或與erbB家族其它成員之間形成同源或異源的二聚體。隨后胞內的酪氨酸激酶區域被激活，發生酪氨酸激酶的自身磷酸化，引起下游一系列信號通路的活化。例如：PI3K/Akt和Ras/Raf/MAPK激酶通路等。最終導致腫瘤細胞的異常增生和轉移。

EGFR在惡性組織中高表達，與腫瘤密切相關。它的過度表達導致腫瘤細胞過度增殖和血管形成。因此，EGFR過度表達與多種腫瘤的發生、發展、惡性程度及預后密切相關。臨床研究顯示：肺癌、乳腺癌、結腸癌等腫瘤均有一定程度的EGFR過度表達。其中，以NSCLC為顯著，目前已知的約30%～60%NSCLC有EGFR過度表達[1-2]。

2 吉非替尼臨床應用進展

在腫瘤細胞信號傳導過程中，吉非替尼與ATP激酶結合位點上的三磷酸腺苷競爭，阻斷酪氨酸激酶活性，進而阻斷EGFR信號傳導通路，降低細胞增殖，促進細胞凋亡，并且抗腫瘤血管的形成。

2.1 吉非替尼對NSCLC患者的療效

在既往的臨床試驗中，吉非替尼二、三線治療晚期NSCLC的有效率為11%～18%，疾病控制率為50%～55%，癥狀改善率為37%～82.6%，中位生存時間(MST)為5.1～9.9個月[3-6]。ISEL雙盲對照多中心隨機III期臨床實驗：吉非替尼治療組的客觀有效率明顯高于安慰劑組(8%：1%，P＜0.001)，但沒有顯示生存獲益。本試驗入組亞洲人約占20%，歐洲人約占75%。亞組分析表明，亞洲人群吉非替尼的使用比安慰劑組有顯著的生存優勢(P=0.01)，而其他人種吉非替尼與安慰劑組在生存期方面差異則沒有統計學意義(P=0.294)。由此推測，總體人群分析時，亞洲人種入組比例低可能是吉非替尼在總體人群中沒有轉化為生存優勢的原因。

2.2 影響吉非替尼療效的臨床因素

影響吉非替尼療效的臨床因素：女性；非吸煙；腺癌；亞洲人。韓國的一項研究[7]報告提示吉非替尼治療晚期NSCLC的客觀反應率為25%，腺癌和非腺癌的客觀反應率分別為41.0%和9.8%(P=0.001)，女性和男性的客觀反應率分別為42.1%和19.7%(P=0.049)，非吸煙者和吸煙者的客觀反應率分別為58.8%和15.9%(P＜0.001)。ISEL的III期臨床試驗證實亞洲人群就具有顯著生存優勢。

2.3 EGFR突變與吉非替尼療效

吉非替尼對存在EGFR基因突變的NSCLC患者有顯著療效。Han等[8]研究發現存在EGFR突變患者的反應率為64.7%(11／17)，95%CI：42.0～87.4；而不存在EGFR突變患者的反應率為13.7%(10／73)，95%CI：5.8～21.6，(P＜0.001)。而且，存在突變與不存在突變的患者相比，中位疾病進展時間(MTTP)和中位總生存期(MOS)顯著延長，分別為21.7：1.8個月(P＜0.001)；30.5：6.6個月(P＜0.001)。2008年亞洲9個國家和地區的IPASS臨床試驗證實，EGFR突變狀態決定了吉非替尼的治療療效，突變型患者使用吉非替尼的無進展生存期(PFS)和客觀緩解率(ORR)顯著高于化療組。而未突變患者的無進展生存期(PFS)和客觀緩解率(ORR)則明顯低于化療組。在IPASS研究中，吉非替尼較化療顯著延長EGFR基因突變患者的無進展生存期(PFS)，同時亦明顯降低了細胞毒性和提高了患者生活質量。

2.4 吉非替尼使用的優點及副作用

(1)吉非替尼的優點：①為局部晚期或轉移性NSCLC的二、三線治療提供了一個新的治療方法；②吉非替尼的療效與既往接受化療藥物的劑量無關；③毒副作用低，無明顯骨髓抑制及消化道反應；④治療病情穩定可連續服用。

(2)吉非替尼的副作用：包括IDEAL-1和IDEAL-2的Ⅱ期臨床試驗在內的大部分臨床試驗表明，吉非替尼常見的副作用是皮疹、腹瀉、肝功能異常、間質性肺炎。吉非替尼在我國臨床試驗的不良反應統計結果顯示：皮疹54.11%；腹瀉27.79%；肝功能異常6.8%；間質性肺炎0.26%[9]。這些不良反應多程度輕微，可逆，大部分患者能耐受。

3 結論

吉非替尼適用于既往接受過化療的晚期局部或轉移性NSCLC的二、三線治療。對于高齡、功能狀態差的患者，改善疾病相關癥狀和提高生活質量是晚期NSCLC治療方案中應考慮的重要因素。吉非替尼提供了一個靶點明確、毒副作用低、耐受性好的治療方法。但有些問題還有待于進一步解決：(1)完善EGFR檢測，指導靶向藥物的臨床合理應用；(2)早期使用，如術前或術后輔助治療能否獲益更大；(3)如何解決種族、性別等因素導致的療效差異。這些問題有待于進一步的臨床試驗來解決。

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