肝動脈化療栓塞聯合射頻消融治療肝癌研究進展

寧更獻 孝奇 馬春華 杜瑞清

肝癌是世界第五大常見腫瘤，每年死于HCC患者超過60萬例［1］。手術切除是有望治愈肝癌的惟一治療手段，但由于肝癌患者多伴有肝炎、肝硬化等嚴重肝病，且70%～80%的患者確診時已為中晚期，手術切除率較低、病死率較高，總體預后差。能切除的肝癌只占整個肝癌病例數的20%。對不能手術切除的肝癌患者，近年來發展了大量的非手術治療方法。其中經肝動脈化療栓塞(Transcatheter arterial chemoembolization，TACE)或射頻消融(Radiofrequency ablation，RFA)在肝癌治療中顯示出了安全、有效的特點備受關注，因其各應用自的局限性難以完全克服，使聯合治療成為新的研究熱點。本文將TACE和RFA聯合治療肝癌的應用進展綜述如下。

1 TACE和RFA治療肝癌的現狀

1.1 TACE治療 TACE治療肝癌在國內外應用已久，隨機對照研究顯示中、晚期肝癌只有經導管動脈化療栓塞(transcathe-ter arterial chemoembolization，TACE)被證明可提高患者生存率，是治療中、晚期肝癌的主流技術，是目前惟一提高患者生存率的非治愈性治療方法［2］。TACE選擇性化療栓塞既可借局部高濃度化療藥物殺傷腫瘤，又可通過栓塞腫瘤供養血管，阻斷腫瘤血供，使肝癌組織因缺血、缺氧壞死。其他潛在優勢包括TACE可降低轉移機會，減少腫瘤分泌相關激素等。一項前瞻性對照研究顯示，TACE治療不能手術的8510例肝癌患者，中位生存期為34個月，1、2、3、5年生存率分別為82%、47%、26%和16%［3］。因此，2005年美國肝癌診治規范將TACE列為不能手術切除HCC非根治治療中的一線治療［3］。但是，TACE仍為一種姑息性治療方法，對絕大多數腫瘤不能“根治”。腫瘤完全壞死率只有20%左右。單純TACE難以治愈肝癌，原因可能與其側支循環、多支動脈供血、腫瘤周邊部分血供來自門靜脈及栓塞不完全等因素有關。致使病灶內碘油與化療藥的混合乳化物沉積不理想，影響了腫瘤的完全壞死;另外，對乏血供的腫瘤，其療效更差。因腫瘤供血動脈的多樣性和復雜性，尤其缺血性腫瘤或經過多次TACE治療后腫瘤血管閉塞，廣泛側支血管供血等原因使TACE治療后癌細胞不能被全部滅活。腫瘤標記物和影像學研究顯示，TACE使30%～50%腫瘤面積壞死，但僅2%腫瘤徹底壞死［4］。此外，肝癌患者多伴有肝炎、肝硬化背景，重復TACE治療加重肝損害，加速肝硬化進展。單純依靠TACE反復治療中、晚期原發性肝癌易對正常肝實質造成損害，加重患者的肝功能障礙，直接影響其生存率，影響患者的生存質量，并導致一些患者最后死于嚴重肝硬化及其并發癥。TACE不良反應發生率約10%，包括肝臟并發癥(如急性肝衰竭、肝壞死、肝膿腫)、肝臟血管并發癥(如肝動脈內膜損傷剝離、肝動脈狹窄、閉塞等)、膽系并發癥(如膽囊炎、膽囊壞死和膽管壞死、肝內膽汁瘤等)。TACE治療禁忌:(1)失代償性肝硬化、Child-Pugh C級、肝外轉移和/或伴有癌癥相關癥狀、凝血功能差(血小板計數＜5萬或凝血酶原活動度＜50%)及腎功能損傷的患者;(2)門脈主干阻塞無充足側支循環、腫瘤體積大于肝臟體積的70%、腫瘤廣泛轉移及惡液質患者。

1.2 RFA治療 RFA是一種有效的非手術治療技術，近年被廣泛應用。是在CT或超聲等影像技術引導下經皮穿刺，將射頻電極直接插入腫瘤組織，發出460～500 kHz高頻射頻波，激發組織細胞發生高速離子振蕩和摩擦，通過交互電流產生熱能損毀組織，RFA可使局部溫度達60～120℃，可經皮、腹腔鏡或手術進行。腫瘤組織對熱的耐受能力較正常組織更差，當組織溫度高于50℃即出現凝固壞死，溫度超過60℃時細胞內線粒體、溶酶體、蛋白質和DNA出現不可逆的變性，最終凝固和壞死，同時使腫瘤周圍組織凝固壞死形成一個保護帶，切斷腫瘤血供并防止腫瘤轉移，溫度超過105℃時，周圍組織易炭化而減弱熱的傳導。與其他局部消融治療相比，RFA可取得更確切的組織壞死和更小的創傷，是一種安全、有效的方法［5］。RFA優點是微創、有效、簡捷、實用、可重復等優勢，作為治療肝癌的新手段，在國內外臨床實踐中已得到廣泛實踐和認同［6］。一次射頻消融可使80%～90%直徑3～5cm的腫瘤壞死。文獻報道并發癥發生率為 8.9%，術中病死率為 0.5%［7，8］。研究證實RFA治療小肝癌，其療效與手術切除相近，特別是對腫瘤直徑≤3cm的Ⅰa期小肝癌，可達到根治性效果，在條件許可和技術上有保證的情況下可部分代替開腹手術切除［9，10］。射頻技術于上世紀90年代引入國內，中國學者根據國人肝癌特點將其適應證不斷擴大，在治療小肝癌取得良好效果的同時，已有大量治療中晚期肝癌的報道［11，12］。綜合文獻報道和自己的臨床經驗，治療大肝癌的適應證如下:(1)明確診斷的原發性肝癌，肝功能Child B級以上。(2)患者自愿選擇PRFA治療;(3)排除下列情況:腫瘤外凸，腫瘤貼近肝門、膽囊及膈肌者。影響RFA治療大肝癌療效的因素很多，包括瘤體大小、數目、位置和操作技術等。治療不徹底導致癌灶殘留是RFA治療大肝癌遇到的重要問題之一，為盡可能達到徹底消融的目的，在影像學手段引導和監測下，調整射頻針位置進行分層切割、多點疊合、多針穿刺等方法，并強調治療范圍覆蓋整個瘤體及邊緣1.0cm左右正常肝組織。還有學者研究設計擬數學球體覆蓋公式進行優化布針方案，并應用灰階超聲造影技術等［12，13］。這些措施可不同程度地提高RFA治療大肝癌的療效。但RFA治療大肝癌仍然難免出現三維空間上的漏空，導致治療不徹底，影響治療效果和預后。另外胃腸道、大膽管附近的腫瘤是B型超聲(B超)引導下射頻消融的禁忌證。可進行精確定位技術如CT定位，但因有所顧忌，徹底消融幾率不高。

2 TACE和RFA在肝癌治療中的聯合應用

TACE、RFA在肝癌的微創治療中療效確切，有很高的應用價值，但均有各自不同程度的局限性，TACE與RFA聯合起來治療肝癌，可發揮二者的優勢并有協同放大作用，也體現了對進展期肝癌施以綜合治療的原則。TACE栓塞肝動脈后，減少了肝腫瘤的血供30%～40%，同時沉著于肝腫瘤局部的碘化油含有重離子碘，當遇到高強度射頻波時，在其界面形成反射，導致高溫效應。碘界面附近形成的高溫擴大了RFA的毀損范圍［14］;另外由于高熱能增強化療藥物對腫瘤的殺傷毒性，高溫影響腫瘤細胞生物膜的相變及流動性，影響腫瘤細胞生物膜的各種功能，高熱增加腫瘤細胞內滲酶體的活性，破壞多種細胞器。在殺死局部腫瘤細胞的同時可使腫瘤周圍的血管組織凝固，有利于切斷癌細胞的血供，防止腫瘤轉移。射頻的熱效應可增強機體的免疫力，同時壞死物質的吸收作為內源性致熱物的刺激，可激發機體的抗腫瘤免疫，進而提高機體的免疫能力。因此TACE和RFA聯合可大大提高毀損腫瘤組織的效應。RFA和TACE治療肝癌的機制不同，臨床研究及動物實驗證實，二者聯合應用能克服各自局限性而發揮互補增益作用，并避免了單一治療方法的冗長療程及不良反應［15，16］。主要體現在:(1)TACE在治療主要腫瘤的同時，對子灶或肝內擴散的小病灶有較好的治療作用;(2)TACE治療能有效地減少腫瘤區的血供，在此基礎上再行RFA治療，將減少治療過程中由于血液流動造成的熱量流失，增強RFA的治療效果;(3)RFA也將最大程度殺滅碘油沉積區或其周圍殘存的腫瘤細胞，兩者相互彌補，使較大肝癌的完全壞死率明顯提高，從而進一步提高對肝癌的治療效果［17］;(4)RFA后病灶大部分發生凝固壞死，實際存活癌組織減少，再行TACE治療時可減少栓塞劑和化療藥的用量，從而減少、減輕了栓塞術后并發癥或藥物不良反應。目前評價不能切除肝癌治療效果的指標為:癥狀緩解程度、腫瘤縮小程度、AFP轉陰率或下降程度、癌周血流、生存率等。除此以外，還有:反應腫瘤微轉移的指標AFPmRNA，金屬蛋白酶-2(MMP-2)和金屬蛋白酶-9(MMP-9)也可作為評價肝癌復發轉移的指標［18，19］。

RFA和TACE不良反應不相互疊加。TACE和RFA聯合應用理論上均有可能發生各自的并發癥，由于治療途徑和原理不同，實際上并發癥的發生明顯減少或減輕。TACE治療后RFA治療的時間明顯縮短，RFA治療后TACE化療藥物和栓塞劑用量有所減少，可能降低并發癥的發生。李新豐等［20］報道32例PLC患者在TACE 2～3周后行RFA治療(聯合組)與同期經二次TACE的34例(TACE組)比較，結果聯合組在瘤體縮小(P＜0.01)、AFP下降、自覺癥狀改善等方面好于TACE組，且骨髓抑制少(P ＜0.05)，肝功能損害輕(P ＜0.01)。

3 TACE和RFA聯合治療存在的問題及展望

目前，TACE和RFA聯合治療肝癌已被廣泛接受，近期療效已被肯定。然而，TACE和RFA聯合治療肝癌的優化組合方式有待進一步研究，是先行RFA再行TACE，還是先行TACE再行RFA的優劣尚有分歧。當前多數人認為先行TACE再行RFA。他們認為TACE后可增大射頻熱凝固范圍，主要因為是肝動脈栓塞后，豐富的腫瘤血供明顯減少，從而減少了血液的“冷卻效應”，熱效應增加，同時腫瘤內阻抗減低，纖維間隔分解使腫瘤內熱彌散分布更容易。也有部分人認為先行RFA再行TACE的聯合方法。其意義在于其能夠發現并及時治療特殊部位的殘余腫瘤，增加了腫瘤治療的徹底性。宋斌等［21］將接受TACE與RFA聯合治療的61例不可切除性肝癌患者分為兩組，一組為TACE+RFA 32例，另一組為RFA+TACE 29例。分別將2組治療后腫瘤縮小率、消融率、瘤周血流信號、AFP值及治療后6、12個月生存率進行對比。結果顯示五種指標均有顯著性差異，TACE+RFA組優于RFA+TACE組。當前在這方面的研究較少，很難作出較為肯定而準確的判斷。TACE和RFA聯合治療的肝癌主要是不可切除性肝癌，但是在這其中，哪些更能體現聯合治療的優越性?也就是說，適應證的選擇方面暫沒有明確的標準。在評價TACE和RFA聯合治療肝癌的療效時所選擇的指標，有關肝癌的微轉移方面研究的不多。另外，關于TACE和RFA聯合治療的間歇時間還沒有最佳標準。

在我國中、晚期肝癌仍占肝癌病例數的大多數。在不可切除的肝癌中TACE和RFA聯合治療的療效，無疑給那些大多數肝癌患者帶來福音，近幾年以樹突狀細胞(dendritic cell，DC)為基礎的免疫基因治療在動物實驗中取得一定效果，臨床試驗在進行中。初步結果顯示消除腫瘤效果不佳，難控制腫瘤生長，但術后防止復發或消除微小病灶有臨床意義［22］。隨著TACE和RFA聯合的例數逐漸積累，治療的經驗逐漸豐富以及技術逐漸趨于成熟，勢必會發現此種方法的一些弊端，在此方法的基礎上再聯合包括樹突狀細胞免疫基因治療在內的其他方法，多種聯合的綜合治療方式將進一步取長補短提高療效。

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