惡性瘧疾不同治療方法比較

梁之祥，孟向東，孟憲志，王 強，魏 強

瘧疾是一種全世界流行最為嚴重的蟲媒傳染病。目前，全世界有90多個國家、24億人生活在瘧疾流行區，每年約有5億人發病，其中有200多萬人病死，主要是由惡性瘧疾引起。由于抗藥性瘧原蟲已遍布所有惡性瘧流行地區，抗藥性強度不斷增強，并且由單一抗藥性向多重抗藥性發展，原蟲產生抗藥性的進度比研究新藥的進度快，因而惡性瘧已經成為一個嚴重的公共衛生問題[1]。筆者于2007-09～2008-03在蘇丹瓦烏維和任務區采用科泰復不同療程或伍用甲氟喹治療惡性瘧疾11例，觀察治療效果及藥物不良反應，以篩選最佳治療方案，為后續部隊提供有益的借鑒，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 取自2007-09～2008-03筆者在蘇丹瓦烏聯合國維和Ⅱ級醫院觀察治療的惡性瘧疾11例門診患者。均為男性；年齡 22～48 歲，平均（32.2±6.3）歲。職業類別：維和軍人9例，文職人員1例，聯合國其它機構人員1例；國別：俄羅斯1例，中國6例，印度2例，巴基斯坦1例，加納1例。

1.2 臨床表現 11例均符合文獻[2]的診斷標準，均為普通型（或輕型）。臨床表現為：低熱2例、乏力4例、頭痛2例、背痛2例、咽痛 1例、納差 2例、惡心 3例、腹痛 2例、腹瀉 1例、全身肌肉及關節酸痛1例，個別患者無明顯不適，僅于健康查體時采用厚薄血涂片檢出惡性瘧原蟲的環狀體。查體：除2例體溫（分別為37.5、37.6℃）稍高于正常外，11例均未發現明顯貧血、肝脾腫大等其它體征，亦無其它并發癥及伴發病。

1.3 實驗室檢查 本組11例均以厚血膜檢查瘧原蟲作為確診標準。血、尿、糞常規檢查及肝腎功能檢查均未發現明顯異常。

1.4 治療方法 11例隨機分為三組：①科泰復（雙氫青蒿素哌喹片，每片含雙氫青蒿素40 mg、磷酸哌喹320 mg，重慶華立藥業股份有限公司生產，批號：010906）一組：按照廠商提供的用法及用量為成人2 d療程，2片/次，早晚各1次，口服；②科泰復（藥品及批號同上）二組：按照世衛組織治療惡性瘧疾建議延長用藥時間以防發生耐藥的標準：為成人4 d療程，2片/次，早晚各1次，口服；③科泰復加甲氟喹組：科泰復用法及用量同二組，另加用甲氟喹（瑞士羅氏公司生產，批號為：B1129）：根椐聯蘇團方案，成人首劑 750 mg，6 h后給予500 mg，口服。用藥后密切觀察患者癥狀、體溫變化及不良反應。用藥前后進行血、尿常規、肝腎功能、血檢瘧原蟲等有關檢查。

2 結 果

2.1 療效比較 科泰復一組：4例患者中有1例發熱患者體溫于24 h內降至正常，其它癥狀于48 h內亦有明顯好轉，于治療后5～7 d復查，末梢血檢瘧原蟲2例已轉為陰性，2～3周再次復查仍為陰性，說明治療有效；另2例末梢血檢瘧原蟲仍為陽性，說明治療無效，隨改用科泰復加甲氟喹治療仍有效。科泰復二組：4例，患者癥狀全部于48 h內消失，4 d療程結束后分別于1周內、第3周復查，全部患者末梢血檢瘧原蟲均為陰性。科泰復加甲氟喹組：采用此方案初始治療者3例，另有科泰復一組治療失敗改為此組治療者2例，共5例。全部患者所有癥狀均于48 h內消失，療程結束后分別于1周內、第3周復查，全部患者末梢血檢瘧原蟲均為陰性（包括科泰復一組治療失敗病例）。

2.2 不良反應 科泰復一組、二組之間不良反應發生率無明顯差別，僅個別出現頭暈、皮膚瘙癢、惡心、腹瀉；科泰復加甲氟喹組不良反應發生率較高，有3例分別出現明顯的頭暈、惡心、嘔吐等，停藥后癥狀逐漸消失。另有1例因頭暈、惡心、嘔吐等嚴重，不得不收住院改用其它治療。用藥前后進行血、尿常規、肝腎功能等有關檢查均未發現明顯異常變化。

3 討 論

青蒿素是從青蒿中提取的含倍半萜內酯類的新一代抗瘧藥，其問世以來即以高效、速效、低毒的抗瘧活性得到世界公認，國際、國內廣泛運用于瘧疾治療。青蒿素及其衍生物對腦型瘧和抗氯喹惡性瘧疾的療效尤為顯著，其24 h清除原蟲達95%以上，應用7 d療程的單劑青蒿素衍生物治療率達95%以上，且對惡性瘧配子體有抑制作用[3]。在用藥后的30 min雙氫青蒿素在感染瘧原蟲的漿細胞內出現，聚集在瘧原蟲的膜系結構，入核膜、線粒體膜、核糖體膜粗面和光面內質網，損傷其膜結構的通透性和功能，導致瘧原蟲的死亡[4]。有資料報道惡性瘧原蟲對氯喹已產生耐藥性，其部分原因在于氯喹的普遍使用，藥物的選擇壓力促使了原蟲耐藥性的產生[5]。目前單純應用氯喹失敗率是46.7%[6]，抗瘧疾治療已極少應用氯喹。青蒿素類藥物治療惡性瘧疾雖有高效，但為有效的防止加速瘧原蟲對該類藥物產生的耐藥性，目前多采用世界衛生組織建議的聯合用藥的方案即ACTs，由于抗藥性瘧原蟲已遍布所有惡性瘧流行地區，抗藥性強度不斷增強，并且由單一抗藥性向多重抗藥性發展，原蟲產生抗藥性的進度比研究新藥的進度快，世界衛生組織曾經警告說，如果失去了ACTs，人們將再也沒有一個治療瘧疾的辦法，或許至少十年的時間才能發現一種新的抗瘧藥[7]。

磷酸哌喹為4-氨基喹啉類抗瘧藥，抗瘧作用與氯喹類似，影響瘧原蟲紅內期裂殖體的超微結構，主要能使滋養體食物泡膜和線粒體腫脹，導致其生理功能的破壞，從而殺死瘧原蟲。磷酸哌喹與氯喹無交叉抗藥性。

因此，理論上講雙氫青蒿素與哌喹聯用制成的ACTs療法用藥—科泰復口服片劑，不僅應該是一種有效的抗瘧疾藥物，而且用藥方便，適合門診用藥。為此筆者應用該藥作為在蘇丹維和期間門診治療普通型惡性瘧疾的用藥治療觀察，但本組資料筆者按照廠商提供的2 d療法通過臨床應用發現該療法治療惡性瘧疾療效欠佳。而根椐WHO適當延長療程以防發生耐藥可能性的建議改為應用該藥至4 d療法，療效顯著，不良反應發生率及嚴重程度基本同2 d療法。

甲氟喹也是一種裂殖體殺滅劑，可破壞人體紅細胞中呈無性狀態的瘧原蟲，還可對抗對其它抗瘧藥產生耐藥性的瘧原蟲[7]，用于治療對其它抗瘧藥耐藥的瘧原蟲感染的瘧疾。為此筆者在應用科泰復2 d療法對惡性瘧疾無效的患者在應用科泰復4 d療法的同時加用甲氟喹治療以防耐藥原蟲的發生，經過對照治療觀察效果良好。但也發現應用本療法雖療效顯著，但患者出現藥物不良反應發生率及反應程度均明顯增加，個別患者因不良反應明顯，而不得不收住院改用其它方法治療，這不僅增加了患者本人的痛苦及醫療費用的支出，而且在非洲這片原本醫療資源就已十分匱乏的土地上更加重了醫療資源的緊張。

總之，對于普通型惡性瘧疾可以門診治療，所用藥物科泰復2 d療法療效欠佳，以4 d療法為宜，安全有效，不良反應少，經濟實用；科泰復加甲氟喹雖然治療惡性瘧疾療效較好，但藥物不良反應發生率高且明顯，同時還有可能造成浪費。但由于門診口服抗瘧藥治療普通型惡性瘧疾觀察例數相對較少，有待進一步深入研究。

[1]賈 杰，符 健.惡性瘧的治療.內科急危重癥雜志[J].2005，11（1）：1-2，5.

[2]李夢東.實用傳染病學[M].第2版.北京：人民衛生出版社，2000.601-617.

[3]張曉艷，王新華.青蒿的傳統應用和青蒿素的現代研究[J].中華醫藥雜志，2005，5(1)：2-3.

[4]趙慰先.人體寄生蟲學[M].北京：人民衛生出版社，1994.173.

[5]楚心唯.惡性瘧的抗藥性流行病學和治療藥物研究進展[J].國外醫學.寄生蟲分冊，2003，30(4):152.

[6]喬寶安，李書桐.抗瘧藥在蘇丹瘧疾發病區的合理應用[J].西北藥學雜志，2003，18(5)：226.

[7]陸如山，韓秀霞.世衛組織頒布新的治療瘧疾的指導方針[J].國外醫學情報，2006，27（3）：WHO 快訊.