北京市藥品注冊研制現(xiàn)場核查情況調(diào)研（下）

分析與建議

核查工作十分必要。兩年來，北京市藥品注冊研制現(xiàn)場核查顯示，申報資料真實性問題多項，還有不少規(guī)范性方面的問題。據(jù)統(tǒng)計，全市藥品注冊現(xiàn)場核查平均通過率為95.3%。其中，中藥、天然藥物通過率為91.1%，化學(xué)藥品通過率為95.8%，生物制品通過率為97.4%。真實性問題往往是不能通過現(xiàn)場核查注冊申請的主要原因，這說明研制現(xiàn)場核查工作對保證申報資料真實性，把好藥品注冊第一關(guān)起到了重要作用。

核查工作有待進一步深入。首先，核查要點有待細化和完善。《藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定》所列核查要點對指導(dǎo)和規(guī)范全國的藥品注冊研制現(xiàn)場核查工作起到了積極作用。盡管核查中發(fā)現(xiàn)的絕大部分問題都在要點之內(nèi)，但基于藥物研究是一項十分復(fù)雜的工作，加之各個單位實驗管理水平參差不齊，使核查中遇到的問題更為復(fù)雜。從發(fā)現(xiàn)核查要點范圍以外的問題來看，占全部問題的35%，除部分屬于技術(shù)性問題外，許多是與真實性相交織的問題（研究真實性、準確性和完整性相關(guān)問題）。在藥理毒理研究方面，《規(guī)定》對原始數(shù)據(jù)能否溯源沒有做出要求，在研制現(xiàn)場核查中仍需重視。隨著核查經(jīng)驗的不斷積累，應(yīng)在及時匯總共性問題的基礎(chǔ)上，對現(xiàn)行核查要點進一步完善和細化，以應(yīng)對藥品注冊核查中出現(xiàn)的錯綜復(fù)雜的情況。此外，現(xiàn)行核查報告表也有待改進和完善，建議明確“核查結(jié)果（核查中發(fā)現(xiàn)的主要問題）”項的填寫要求，以全面準確地反映核查中發(fā)現(xiàn)的各種問題。

其次，利用重復(fù)性試驗進行技術(shù)甄別。隨著核查工作的深入開展，前幾年注冊核查中常見的真實性問題，諸如圖譜不全或禿頭圖譜、一圖多用等現(xiàn)象越來越少見，造假手段愈來愈隱蔽，出現(xiàn)了一些技術(shù)性、規(guī)范性和真實性相交織的深層次問題。除了在工作中不斷汲取專業(yè)技術(shù)知識，豐富現(xiàn)場核查經(jīng)驗外，還可采取試驗驗證等手段排查真實性問題。現(xiàn)場進行重復(fù)性試驗不失為一個有效的甄別手段。如核查人員在對某化藥3類新藥原始記錄核查中發(fā)現(xiàn)，部分溶出度和含量均勻度數(shù)據(jù)精密度過高，六粒膠囊的溶出度在極狹窄的范圍內(nèi)（82.6%～83.0%、88.7%～90.2%、90.1%～90.3%），含量均勻度A+1.8S僅為0.9，令人難以置信。現(xiàn)場考核時要求試驗人員重復(fù)溶出度試驗，以驗證數(shù)據(jù)的真實性。審核人員要求其分別取溶出介質(zhì)、樣品直接溶解溶液和溶出液進樣，結(jié)果溶出介質(zhì)色譜圖中出現(xiàn)了樣品峰！申報單位最終承認是以樣品溶液充當溶出介質(zhì)，使用空白膠囊冒充樣品進行溶出試驗的。根據(jù)《藥品注冊管理辦法》，藥品監(jiān)督管理部門可以要求申請人或者承擔(dān)試驗的藥物研究機構(gòu)按照其申報資料的項目、方法和數(shù)據(jù)進行重復(fù)試驗。因此，對于一些明顯不符合實際，但從原始記錄中又找不到確鑿的真實性問題的情況，可以針對疑點，要求試驗人員現(xiàn)場重復(fù)試驗以辨真?zhèn)巍Ｒ部梢圆扇〉谌綇?fù)核的辦法，對那些可疑的內(nèi)容或結(jié)果進行甄別。

再次，提高對原始記錄的管理要求。核查中發(fā)現(xiàn)，一圖多用、涂改、以假充真、以少充多等造假行為并未絕跡，還普遍存在以下問題：①原始性不足，盡管申報資料內(nèi)容齊全、頁面整潔，但大量文字內(nèi)容與申報資料的重復(fù)，使人不足為信又難以否決；儀器無校準記錄、使用記錄。②研究軌跡不清，無論合成工藝還是制劑研究，各項工作只有結(jié)果，看不到探索過程，缺乏對試驗信息的分析；處方篩選、方法選擇等明顯應(yīng)付，如有的基礎(chǔ)處方明顯不合理，毫無篩選意義。③實驗操作不規(guī)范，如溶解度、熔點等理化常數(shù)測定基本操作不規(guī)范，注射劑不溶性微粒檢查溶劑用量超出容器容積；水分測定操作、記錄不當?shù)龋y以保證試驗結(jié)果的準確可靠。為此，建議有關(guān)部門對《藥品研究實驗記錄暫行規(guī)定》規(guī)定進行修訂完善，以進一步規(guī)范藥物研究行為，確保各項研究結(jié)果的真實準確，也為原始記錄的核查提供依據(jù)。同時，進一步明確臨床試驗現(xiàn)場核查要求。相對于藥學(xué)研究和藥理毒理研究，臨床試驗的情況更為復(fù)雜。一項臨床試驗往往在多個機構(gòu)進行，病例數(shù)從十幾至幾十甚至上百，但囿于時間與人力資源，難以全面核查。目前，全國各地對臨床試驗的核查力度不盡相同，如有些省局只查組長單位；每個機構(gòu)核查的病例數(shù)量也不同，對臨床試驗數(shù)據(jù)庫的核查基本沒有開展。從全市兩年來核查情況看，臨床試驗方面存在的問題還是不少的，存在知情同意、方案執(zhí)行、藥物管理等環(huán)節(jié)違背GCP要求的，也不乏弄虛作假的。建議有關(guān)部門進一步明確對臨床試驗的核查要求，以便全國協(xié)調(diào)統(tǒng)一，促進藥物臨床試驗的科學(xué)規(guī)范，確保試驗結(jié)果的準確可靠。鑒于現(xiàn)階段我國從事藥物研究工作的機構(gòu)魚龍混雜，研究水平良莠不齊的現(xiàn)狀，建議采取分類管理模式，根據(jù)機構(gòu)的核查記錄，分別采取免查、抽查和必查。集中力量對那些管理混亂或有不良記錄的研究機構(gòu)進行監(jiān)督核查，每報必查且要嚴格核查，發(fā)現(xiàn)問題從嚴處理。最好建立藥物研發(fā)市場準入機制，限制那些沒有條件的機構(gòu)從事藥物研究工作，從根本上保證并提高藥物研究工作的質(zhì)量。

最后，加強省際委托核查工作的協(xié)調(diào)。由于藥物研究涉及多學(xué)科，很多新藥的研究在不同省份的多個機構(gòu)完成，這就加大了現(xiàn)場核查工作的難度，由于各省藥品注冊核查力量有限，委托核查往往要等很長時間，有些省索性就拒絕配合，而受理申請的省局要赴外地核查，財力、人力和時間投入就要增加很多。兩年來，中心接受的外省委托核查項目有80個，占總核查量的17%。其中，很多都是對臨床試驗的核查，一項試驗要核查多個機構(gòu)。建議國家食藥監(jiān)管局對此項工作予以協(xié)調(diào)，在藥品研制現(xiàn)場核查方面建立良好的省際協(xié)調(diào)配合機制，統(tǒng)一核查要求，提高核查工作效率。

加大對造假行為的處罰力度。《藥品注冊管理辦法》規(guī)定，藥品注冊過程中申請人自行提出撤回申請的，其審批程序自行終止。實際上，在現(xiàn)場核查被發(fā)現(xiàn)問題后，申請人馬上提出撤回申請。“完善”原始資料后再行申報。如某中藥變更藥品規(guī)格的申請，于2008年10月首次申報，因核查中發(fā)現(xiàn)原始記錄與申報資料存在不一致問題而撤審。于2009年4月再次提交補充申請，原始記錄核查發(fā)現(xiàn)樣品批號、試制日期與首次申報的原始記錄一致，但上次核查中發(fā)現(xiàn)有不一致問題的內(nèi)容和數(shù)據(jù)已被刪除和修改，雖然最后認定其原始記錄存在真實性問題，但如不從法規(guī)上加大對造假者的處罰力度，限制其短期內(nèi)再次申報，就容易被鉆空子。

實行藥品注冊研究科學(xué)動態(tài)監(jiān)管。現(xiàn)在的研制現(xiàn)場核查是申報注冊時對研究中形成的原始記錄、原始數(shù)據(jù)、儀器設(shè)備和場所進行核查，屬事后監(jiān)管。由于目前研究單位的實驗記錄管理水平與狀況不同，有的根本不具備原始性，核查時很難對其存在的真實性問題進行確認。為此，筆者建議實行新藥研究項目備案制度，對藥品研究的過程實施動態(tài)監(jiān)管。省局可以在研究過程中對有關(guān)情況進行監(jiān)督核查，不僅可以及時發(fā)現(xiàn)問題，而且可對存在問題及時進行糾正。這種動態(tài)核查還有利于給研究者一定的政策指導(dǎo)，提高雙方的工作效率。

建立藥品注冊研究機構(gòu)檔案。建立藥品注冊研究機構(gòu)檔案，一方面可以了解各機構(gòu)的人員、設(shè)備、研究范圍等基本情況，另一方面可以方便積累機構(gòu)研究質(zhì)量與核查信息，為日常監(jiān)督核查提供支持。此次調(diào)研核查員在對現(xiàn)場核查情況進行匯總的同時，還對北京市的制藥企業(yè)、研發(fā)單位發(fā)放了調(diào)研問卷，擬通過調(diào)研建立研究機構(gòu)基本情況數(shù)據(jù)庫，包括全市所有開展藥品研究工作的機構(gòu)名稱、注冊地址、人員設(shè)備、研究方向、在研項目等，并將結(jié)合日常核查工作對相關(guān)信息及時更新，建立核查情況和誠信檔案，對屢次出現(xiàn)真實性問題的研究單位和制藥企業(yè)記入黑名單，每報必查，而且要嚴格核查；對管理嚴格、研究規(guī)范的單位，可以采取抽查的形式，提高核查工作效率和針對性。

結(jié)語

隨著核查工作的深入，藥審工作也面臨許多新的挑戰(zhàn)：完善有關(guān)法規(guī)、細化和完善核查要點、提高核查人員的專業(yè)技術(shù)水平等；今后，要以科學(xué)發(fā)展觀為指導(dǎo)，使藥品注冊現(xiàn)場核查工作更加規(guī)范，為北京藥物研發(fā)和生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)做出貢獻。