重視特殊情況下使用抗結核病藥產生的嚴重不良反應

李梅梅,孫培莉,黃 茂

(南京醫科大學第一附屬醫院呼吸內科,江蘇南京,210029)

現將本院近幾年中收治的在使用抗結核藥物時,發生嚴重不良反應的4例病例介紹如下。

1 臨床資料

病例1,男,84歲。平時體健,多素食。因陣發性干咳1個月,發熱、胸悶氣喘半個月于2003年6月16日以“右側胸腔積液原因待查”入院。入院時查體:體溫37.8℃,脈搏110次/min,精神欠佳,營養一般;右胸飽滿,右下肺叩診濁音,呼吸音消失;心率 110次/min,節律整齊,無病理性雜音;腹部與神經系統檢查未見異常體征。入院后血常規白細胞4.8×109/L,中性粒細胞0.69,血小板166×109/L,血紅蛋白124 g/L;肝腎功能正常;抽胸水檢查診斷為“結核性胸膜炎”,于6月20日給予每日早晨頓服異煙肼0.3 g、利福平0.45 g與乙胺丁醇0.75 g。半個月后體溫降至正常,胸水消失。因心率一直持續在110～120次/min,查甲狀腺功能,提示T439 ng/mL,TSH 0.05 ng/mL,診斷為“T4型甲亢”,于 7月21日加用丙硫氧嘧啶(PTU)50 mg,3次/d,口服。7月25日復查肝功能ALT升至72.3 U/L(正常0～45 U/L),AST 93.2 U/L(正常0～45 U/L),隨停用丙硫氧嘧啶,加用保肝藥。7月29日ALT 102.8 U/L,停利福平、異煙肼,換用結核清(帕司煙肼)0.2 g,2次/d,乙胺丁醇0.25 g,3次/d,同時查血常規白細胞3.0×109/L,中性粒細胞0.64,血小板118×109/L,血紅蛋白108 g/L。給予升白胺(鹽酸小檗堿)口服。8月5日患者發熱,急查血常規白細胞0.5×109/L,中性粒細胞0.54,L淋巴細胞0.93,血小板14.0×109/L,血紅蛋白77 g/L,骨髓常規示急性再生障礙性貧血,血培養:熱帶念珠菌生長。給予細胞集落刺激因子、抗真菌、輸血、大劑量丙種球蛋白等治療無效于8月9日死亡。

病例2,男,27歲。平時無眼疾。因發熱、咳嗽1周,胸悶、氣短3d以“右側胸腔積液”于 2005年9月15日入院。入院后血、尿、糞常規正常;血生化:血尿酸為 556 U/L(正常值 160～420 μ mmoL/L),ALT、AST、BUN、Cr等指標均正常。經抽取胸水檢查,診斷為“右側結核性胸膜炎”,于9月22日給予每日早晨頓服異煙肼0.3 g、利福平0.45 g和乙胺丁醇0.75 g。9月28日(用藥1周后)復查血常規、血生化,提示血白細胞2.8×109/L,肝腎功能正常,血尿酸560 U/L,因考慮異煙肼和乙胺丁醇有降低白細胞作用,隨即停用,換用結核清(帕司煙肼)0.2 g,3次/d,利福平0.45 g,1次/d。10月3日,患者感覺雙眼隱痛,但程度輕,眼科會診檢查未見異常,給予維生素A和B1、B6口服。10月5日患者出現視物模糊,眼科再次會診診斷為“視神經炎”可能,給予甲基強的松龍40 mg,靜脈滴注,1次/d。同時做核磁共振等相關檢查排除顱內疾病所致視力異常。10月6日患者雙眼僅有光感,立即將甲基強的松龍加量至 40 mg/次,靜脈滴注,1次/8 h。3 d后患者可見人影,1周后視力逐漸恢復至用藥以前水平。繼續使用結核清和利福平,隨訪6個月無視力異常,胸水完全消失停藥。

病例3,男,50歲。患者原有尿毒癥病史,已行血液透析治療3年。因咳嗽、發熱半個月就診呼吸科門診,經胸片、胸部CT、PPD試驗等檢查診斷為“雙上肺活動性結核”,痰菌陰性,于2006年3月1日早晨頓服異煙肼0.3 g,利福平0.45 g及乙胺丁醇0.75 g。3月31日(服藥1個月)患者出現蕁麻疹樣皮疹,以軀干部為主,有癢感,于皮膚科門診就診,診斷為“藥疹”,隨即停用所有抗結核藥,并給予對癥處理,皮疹完全消失,復查血常規、肝功能正常。未再繼續使用抗結核藥。但半個月后(4月中旬)患者出現視力下降并逐漸加重,至4月底雙目完全失明。

病例4,男,53歲。既往有糖尿病病史3年,平時多次檢查肝功能正常,2次HbsAg(-)。否認血吸蟲病及大量飲酒等病史。2007年9月因咳嗽、低熱半月就診于當地醫院,攝胸片和CT檢查發現右上肺活動性結核,痰菌陰性,遂每日給予異煙肼0.3 g、利福平0.45 g和乙胺丁醇0.75g。半個月后,患者出現黃疸,肝功能檢查ALT 956.8 U/L,AST 445.0 U/L,TBLDL 28.1 μ moL/L(正常 6.0～ 22 μ moL/L),DBL 9.4 μ moL/L(正常0～ 6.0 μ moL/L),IDBL 26.5 U/L(正常0 ～20 μ moL/L)。乙肝兩對半示 HbsAg、HbeAb、HbcAb陽性(“小三陽”),乙肝病毒DNA 定量>105。給予還原型谷胱甘肽(古拉定)、甘草酸二銨(甘利欣)、多烯磷脂酰膽堿(易善復),拉米夫定(賀普丁)等治療1個月余,上述各項指標逐漸下降接近正常,血糖控制良好,暫未給予服用抗結核藥,給予丙種球蛋白10 g/d,靜脈滴注,連續5 d。隨訪1個月,上述指標恢復正常。

2 討 論

抗結核病藥可分為以下兩大類:第1類抗生素類,包括氨基糖苷類如鏈霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素等,多肽類如卷曲霉素等,利福霉素類如利福平、利福霉素SV、利福定、利福賁丁等[1-2]。第2類合成藥類,包括異煙肼、異煙腙、異煙肼對氨基水楊酸鹽、乙胺丁醇、對氨基水楊酸鈉、吡嗪酰胺、丙硫異煙胺及氟喹諾酮類等。目前,治療結核病常在五種首選藥物如異煙肼、利福平、鏈霉素、乙胺丁醇和吡嗪酰胺中,選擇3種或3種以上聯合應用。這些藥物對非耐藥菌感染的結核病療效高,價格也低廉,除了鏈霉素需要注射給藥外,其余藥物均可口服,用藥方便,可取得較高的患者依從性[3]。

抗結核病藥單用或合并用藥時的主要不良反應有:①消化道反應。表現為惡心、嘔吐、食欲不振等,以利福平和吡嗪酰胺為多。②肝功能損傷。主要表現為酶紊亂,以異煙肼、吡嗪酰胺、利福平多見,尤其是2種或3種合用時。③血清尿酸增高。以吡嗪酰胺為常見,可致痛風性關節炎。利福平可抑制腎小管對尿酸的重吸收,2者合用時能減少高尿酸血癥的發生。但痛風患者應用乙胺丁醇時血清中尿酸會增高。④視力損害。以乙胺丁醇多見。乙胺丁醇與利福平合用時可能會加重視力損害。異煙肼、鏈霉素也可發生。異煙肼在與其他單胺氧化酶合用時,更易導致視神經改變,產生色覺障礙及罕見的其他視力紊亂或弱視。⑤血液毒性。幾乎所有抗結核藥物均可引起血液系統異常。朱敏等報告4812例使用抗結核藥物的患者中,115例發生血液系統異常改變(2.4%),其中2例發生再生障礙性貧血[4]。口服異煙肼可出現白細胞減少、血小板減少性紫癜,以及因5-磷酸維生素B6缺乏而發生障礙性貧血;利福平過敏時可發生血小板減少、出血、白細胞減少及溶血反應;吡嗪酰胺也可導致貧血和溶血;乙胺丁醇過敏后可出現白細胞減少。⑥腎毒性。鏈霉素具有腎毒性;利福平因過敏性休克或急性溶血可發生急性腎功能衰竭。⑦耳毒性、前庭功能損害。鏈霉素的主要不良反應為耳毒性、前庭功能損害[5]。

抗結核病藥物引起的嚴重不良反應有:①過敏性休克;②急性肝壞死;③急性腎功能衰竭;④血小板減少性紫癜;⑤重度皮疹、剝脫性皮炎(嚴重皮膚反應);⑥溶血性貧血;⑦再生障礙性貧血[6]。嚴重不良反應中又以利福平引起的急性肝壞死的死亡率最高[7]。

作者報道的上述4例病例在使用抗結核病藥物的過程中出現嚴重不良反應,都是因為這些患者自身存在著基礎不良狀況,所以選擇抗結核治療方案時應充分考慮患者的個體狀況。病例1為高齡患者,患結核性胸膜炎又合并甲狀腺機能亢進癥,同時使用均有可能對血液細胞產生影響的抗結核藥物和抗甲狀腺藥物,加之患者年齡大,營養狀況不良等,多個因素迭加導致患者粒細胞嚴重缺乏、骨髓抑制和急性再生障礙性貧血的發生。由此推想,對有甲狀腺機能亢進癥合并結核病的患者應謹慎合并使用抗結核藥物和抗甲狀腺藥物,抗結核藥物中盡可能選擇對骨髓和血細胞影響小的藥物。如鏈霉素、乙胺丁醇等。

病例2患者,原有血尿酸增高,選擇常規劑量的HRE三聯,短時間(1周)內就出現白細胞減少,又在停用異煙肼、乙胺丁醇后1周發生視力嚴重損害,很難用異煙肼、乙胺丁醇的常見不良反應解釋。因為乙胺丁醇對視力的影響多與劑量成正比,多數患者發生在用藥半年左右。該患者是否因為有高尿酸血癥,加之與異煙肼合用而導致視力損害突然發生?尚不得而知。對該類患者在用藥過程中須密切觀察。

病例3為尿毒癥行血液透析治療的患者。尿毒癥患者藥物在體內的半衰期會延長,而且常并發周圍神經病變[8]。血液透析可清除相當量的鏈霉素、吡嗪酰胺、異煙肼和乙胺丁醇,但是不能清除利福平。該患者雖然在血液透析狀態下按常規劑量使用抗結核藥物,但是依然發生了嚴重的視力損傷,對此,應該提醒作者有腎功能不全的患者仍應關注抗結核藥物的劑量,選擇含異煙肼、乙胺丁醇的方案時應常規檢測患者的視力狀況。

病例4患者有潛在的乙型肝炎病毒指標陽性,但用藥前多次檢測肝功能正常,在選擇了常規的三聯抗結核方案后,出現了嚴重的肝功能損害。作者體會,對使用抗結核藥物的患者,應常規檢測乙型肝炎等肝炎的病毒學指標,有異常者應檢測病毒復制的指標。因為乙型肝炎病毒標志物陽性患者,抗結核化療肝功能受損率約 50%,血清HBV-DNA(+),肝功能受損率可高達95%,所以制定方案時應注意不要同時選擇異煙肼和利福平,應選用對肝臟無明顯影響的氨基糖苷類藥物和乙胺丁醇。對肝功能損害較輕者,可選用異煙肼、喹諾酮類,但應減少劑量或間歇使用。有病毒復制的乙肝患者,應在加強保肝治療的同時,配合使用抗病毒治療[9]。此外,還要注意某些抗病毒藥和抗結核藥合用時對肝功能、白細胞、血小板的影響。

[1]吳世東.聯合卷曲霉素方案治療耐多藥肺結核療效分析[J].海南醫學院學報,2009,15(4):373.

[2]林 輝,劉 潔,陳 林,等.重慶市 2003-2006年肺結核病耐藥情況分析[J].第三軍醫大學學報,2008,30(12):1183.

[3]孫定人,齊 平,靳穎華.藥物不良反應[M].第3版.北京:人民衛生出版社,2003:12.

[4]朱 敏,劉亞東,趙 茜,等.警惕抗結核藥物引起血液系統的異常[J].中國防癆雜志,2004,26(6):338.

[5]國家食品藥品監督管理局藥品審評中心,四川美康醫藥軟件研究開發有限公司.藥物臨床信息參考[M].成都:四川科學技術出版社,2007:3.

[6]中華結核和呼吸雜志編委會.抗結核藥物引起的副作用綜合報告[J].中華結核和呼吸系疾病雜志,1998,21(1):40.

[7]郭述良,羅永艾,趙 鳳.抗結核藥物的嚴重不良反應[J].醫藥導報,2002,21(3):145.

[8]葉任高,陸再英.內科學[M].第6版.北京:人民衛生出版社,2004:725.

[9]張培元.應重視肝臟疾患時抗結核藥物肝損害[J].中華結核和呼吸雜志,1998,21(11):643.