海洋生物多糖抗腫瘤作用機(jī)制的研究進(jìn)展

趙麗艷，李明春

生物多糖（polysaccharides）具有免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗炎、抗氧化、抗輻射、降低膽固醇、降血糖等多種功能，其中多糖的抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)作用倍受關(guān)注，已經(jīng)成為腫瘤治療的熱點(diǎn)之一。目前，從海洋生物中獲得了越來越多結(jié)構(gòu)新穎、作用獨(dú)特的生物活性多糖，有望成為腫瘤治療中新的藥物資源。海洋中的生物多糖主要分為三大類：海洋動(dòng)物多糖、海藻多糖和海洋微生物代謝產(chǎn)生的多糖。海洋動(dòng)物多糖包括貝類、刺參、海膽等生物中所含有的多聚糖及酸性粘多糖。海藻多糖是指海藻中所含的各種高分子碳水化合物，包括褐藻酸、褐藻糖膠、綠藻中的硫酸多糖、紅藻中的瓊膠、卡拉膠等。海洋微生物多糖主要指的是微生物胞外多糖，多從海泥、海水和海藻中的細(xì)菌中分離出來。本文對(duì)近年來各種海洋生物多糖的抗腫瘤作用機(jī)制研究進(jìn)行了綜述。

1 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖

細(xì)胞凋亡是細(xì)胞受到生理或病理信號(hào)刺激后，通過啟動(dòng)自身內(nèi)部機(jī)制（主要是通過內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶激活）而發(fā)生的細(xì)胞死亡過程。許多海洋生物活性多糖可通過重建腫瘤細(xì)胞的凋亡信號(hào)傳遞系統(tǒng)，幫助機(jī)體及時(shí)地清除過多受損的細(xì)胞，進(jìn)而起到抗腫瘤的作用。

彭玲等[1]發(fā)現(xiàn)，刺參粘多糖可通過抑制細(xì)胞周期因子CyclinD1和CDK4的表達(dá)而抑制細(xì)胞增殖，并通過抑制癌基因C-myc的表達(dá)來誘導(dǎo)Hela細(xì)胞分化。Hasegawa等[2]和Nam等[3]分別報(bào)道甲殼胺可誘導(dǎo)膀胱癌細(xì)胞與乳腺癌細(xì)胞的凋亡，抑制其轉(zhuǎn)移。孫冬巖等[4]研究發(fā)現(xiàn)，海帶硫酸多糖（LPS）可通過降低Bcl-2基因與NF-κB p65的表達(dá)導(dǎo)致宮頸癌細(xì)胞凋亡，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞增殖。在對(duì)海藻中提取的海洋硫酸多糖聚古羅糖脂的抗腫瘤機(jī)制進(jìn)行研究中，苗本春等[5]發(fā)現(xiàn)其能將腫瘤細(xì)胞周期抑制在S和G2/M期，阻止細(xì)胞DNA合成及有絲分裂，并能明顯抑制其蛋白質(zhì)的合成，從而發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。Kwon等[6]報(bào)道一種水溶性海藻多糖可以通過胰島素樣受體信號(hào)和PI3K/Akt通路作用，提高胃癌細(xì)胞中caspase-3的激活，降低Bcl-2基因的表達(dá)，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。Shen等[7]報(bào)道殼聚糖在體外抑制人肝癌細(xì)胞HepG2的增殖，并抑制腫瘤細(xì)胞的DNA合成，在體內(nèi)甲殼胺可抑制免疫缺陷小鼠腫瘤的生長(zhǎng)，并延長(zhǎng)其生存期。Kong等[8]研究發(fā)現(xiàn)甲殼胺對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞有抗增殖的作用，并發(fā)現(xiàn)凋亡基因Bax被活化、原癌基因Bcl-2被抑制，推測(cè)這種影響可能是通過NF-κB或NF-κB依賴的通路介導(dǎo)的。

2 直接作用于腫瘤細(xì)胞

有研究表明活性多糖可能通過抑制糖的攝取、降低ATP水平及抑制DNA的合成等來抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，而對(duì)正常細(xì)胞則無此作用。

Lin等[9]發(fā)現(xiàn)甲殼胺可使結(jié)腸癌細(xì)胞細(xì)胞核碎裂、固縮，提示甲殼胺對(duì)腫瘤細(xì)胞有直接的抑制作用，并認(rèn)為甲殼胺可能通過抑制DNA的合成來抑制鼠結(jié)腸癌前期的損傷形成，進(jìn)而抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的增值。從褐藻中分離得到的巖藻聚糖具有殺傷腫瘤細(xì)胞，增強(qiáng)吞噬能力和溶酶體活性，促進(jìn)H2O2、TNF-α、IL-6 的分泌，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[10]。 Pae 等[11]的研究顯示水溶性殼聚糖對(duì)急性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞HL-60有劑量依賴性的生長(zhǎng)抑制作用，并伴隨細(xì)胞周期變化，G0/G1細(xì)胞比值明顯上升，且與維甲酸聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用。謝勇等[12]發(fā)現(xiàn)水溶性殼聚糖和其衍生物磺化殼聚糖對(duì)肝癌細(xì)胞SMMC7721具有顯著的生長(zhǎng)抑制作用，并呈劑量依賴關(guān)系。

3 激活免疫細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能

海洋生物多糖能激活巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞、補(bǔ)體系統(tǒng)并誘導(dǎo)許多細(xì)胞因子產(chǎn)生，這在其抗腫瘤過程中起重要作用。多糖亦能使機(jī)體微環(huán)境保持弱堿性，以利于活化免疫細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體抗癌效應(yīng)。

Lee等[13]研究發(fā)現(xiàn)甲殼胺可上調(diào)豬脾細(xì)胞IL-2和細(xì)胞因子IFN-γmRNA的表達(dá)。Maeda等[14]研究表明低分子量殼聚糖在抑制荷瘤小鼠腫瘤生長(zhǎng)的同時(shí)，可激活腸上皮淋巴細(xì)胞和脾臟的NK細(xì)胞，并且可加強(qiáng)腸上皮淋巴細(xì)胞和脾淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤的細(xì)胞毒作用，認(rèn)為它們抑制腫瘤主要是通過增強(qiáng)機(jī)體免疫功能而起作用。巫軍等[15]和韓華等[16]發(fā)現(xiàn)，海參中含的皂苷酸性粘多糖，可通過提高機(jī)體免疫功能和抗氧化作用，產(chǎn)生廣譜的抗腫瘤作用，轉(zhuǎn)移以及抑制腫瘤生長(zhǎng)。

4 其 它

海藻多糖具有清除活性氧、提高超氧化物歧化酶（SOD）等酶活性的作用，進(jìn)而保護(hù)機(jī)體，降低腫瘤發(fā)生率[17]。Liu等[18]從墨魚墨汁中分離得到一種新的雜多糖SIP，通過微核實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)SIP能明顯抑制由環(huán)磷酰胺所致的荷瘤小鼠中多相紅細(xì)胞和網(wǎng)織紅細(xì)胞中的突變的發(fā)生率，顯示SIP具有強(qiáng)大的抗突變作用，可作為一種潛在的抗突變劑。

綜上所述，雖然目前對(duì)海洋生物多糖抗腫瘤的作用機(jī)制還存在多種爭(zhēng)論，但其抗腫瘤的效果卻是不爭(zhēng)的事實(shí)。海藻生物多糖是一類高效低毒的抗腫瘤藥物資源，對(duì)其抗癌機(jī)制的研究和開發(fā)利用尚待進(jìn)一步深入，但借助于現(xiàn)代更新的分離和分析技術(shù)，其研究前景十分樂觀。

[1]彭 玲，于 壯，宋 揚(yáng).刺參粘多糖對(duì)Hela細(xì)胞增殖分化的影響. 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2008，44(3)：213-219.

[2]Hasegawa M,Yagi K,Iwakawa S,et al.Chitosan induces apoptosis via caspase-3 activation in bladder tumor cells.Jpn J Cancer Res,2001,92(4):459.

[3]Nam KS,Shon YH.Suppression of metastasis of human breast cancer cells by chitosan oligosaccharides.J Microbiol Biotechnol,2009,19(6):629.

[4]孫冬巖，林 虹，史玉霞.海帶硫酸多糖對(duì)人宮頸癌細(xì)胞株增殖和凋亡的影響.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2005，21(12)：1241.

[5]苗本春，李 靜，耿美玉，等.海洋硫酸多糖聚古羅糖脂(912)的抗腫瘤機(jī)理探討.中國(guó)海洋藥物，2003，3:11.

[6]Kwon MJ,Nam TJ.A polysaccharide of the marine alga Capsosiphon fulvescens induces apoptosis in AGS gastric cancer cells via an IGF-IR-mediated PI3K/Akt pathway.Cell B iol Int,2007,31(8):768.

[7]Shen KT,Chen MH,Chan HY,et al.Inhibitory effects of chitooligosaccharides on tumor growth and metastasis.Food Chem Toxicol,2009,47(8):1864.

[8]Kong CS,Bahn YE,Kim BK,et al.Antiproliferative effect of chitosan-added kimchi in HT-29 human colon carcinoma cells.J Med Food,2010,13(1):6.

[9]Lin SY,Chan HY,Shen FH,et al.Chitosan prevents the development of AOM-induced aberrant crypt foci in mice and suppressed the proliferation of AGS cells by inhibiting DNA synthesis.J Cell Biochem,2007,100(6):1573.

[10]Yang MX,Ma CH,Sun JT,et al.Fucoidan stimulation induces a functionalmaturation of human monocyte2derived dendritic cells.Int Immunopharmacol,2008,4:1754.

[11]Pae HO,Seo WG,Kim NY,et al.Induction of granulocytic differentiation in acute promyelocytic leukemia cells(HL-60)by water-soluble chitosan oligomer.Leuk Res,2001,25(4):339.

[12]謝 勇，周南進(jìn)，曹 俊，等.殼聚糖及其衍生物對(duì)肝癌細(xì)胞SMMC7721生長(zhǎng)的抑制作用.中國(guó)組織工程研究與臨床康復(fù)，2008，12(23)：4579.

[13]Lee DY,Choi IS,Han JH,et al.Chitosan and D-glucosamine induce expression of Th1 cytokine genes in porcine spleen cells.J Vet Med Sci,2002,64(7):645.

[14]Maeda Y,Kimura Y.Antitumor effects of various low-molecularweight chitosans are due to increased natural killer activity of intestinal intraepithelial lymphocytes in sarcoma 180-bearing mice.J Nutr,2004,134(4):945.

[15]巫 軍，易楊華，吳厚銘，等.黑乳海參皂苷nobiliside A的體外抗真菌及抗腫瘤活性.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2007，23(1)：139.

[16]韓 華，易楊華，喇明平，等.糙海參皂苷 Scabraside A、B的抗真菌和抗腫瘤活性.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2008，24(8)：1111.

[17]Zhang Q,Li N,Liu X,et al.The structure of a sulfated galactan from Porphyra haitanensis and its in vivo antioxidant activity.Carbohydr Res,2004,339(1):105.

[18]Liu CH,Li XD,Li YH,et al.Structural characterisation and antimutagenic activity of a novel polysaccharide isolated from Sep iella maindroni ink.Food Chemistry,2008,110:807.