耐多藥結核當今治療概述

楊令國

世界衛生組織（WHO）發布的耐多藥結核流行狀況的檢測報告表明，近年全球耐多藥結核（MDR-TB）的發生率已達到創記錄水平，我國MDR-TB的流行情況亦十分嚴重。由于MDR-TB治療效果差，慢性排菌造成更多的MDR-TB傳染源，是造成近年結核病疫情難以控制的重要原因之一，給結核病的防治工作帶來了嚴峻挑戰。MDR-TB的治療研究與探索是降低結核病發病率和病死率的關鍵[1]。

1 MDR-TB的流行概況

MDR-TB指至少耐異煙肼及利福平2種或2種以上主要抗結核藥物，或指耐除氨硫脲以外的5種基本抗結核藥物中2種或2種以上者[2]。WHO估計全球有5000萬人受到耐藥結核菌的感染，而2/3以上的結核病有發生MDR-TB的危險，第3次全球耐藥結核病監測報告顯示，有些國家和地區的獲得性耐多藥率高于30%[3]。我國是結核病高負擔國家之一，疫情的嚴重性僅次于印度，結核病發病數位居世界第二，且我國結核病耐藥情況十分突出。2000年全國結核病流行病學抽樣調查表明，耐多藥的初始耐藥率為7.6%，獲得性耐藥率為17.1%，尤以對異煙肼和利福平同時耐藥的MDR-TB發生率高[4]。近年的臨床耐藥監測結果也顯示含H+R的多耐藥率處于較高水平并有逐年上升趨勢。最近報道的一組136例痰菌陽性患者的藥敏試驗表明，總耐藥率達62.5%，耐多藥率達41.9%[5]。還有報道一組152例二線抗結核藥物治療失敗的患者，對四種一線抗結核藥物的耐多藥率達100%[6]。進一步表明MDR-TB的流行現狀已經到了十分嚴峻的地步。可以說能否有效地治療MDR-TB，關乎結核病防控工作的成敗。

2 MDR-TB產生的原因

雖然MDR-TB產生的原因很多，但主要是人為因素造成的[7]。結核菌可以通過基因突變的方式隨機產生自然耐藥菌株，但其發生的頻率卻很低，要同時出現耐兩種或以上（特別是耐異煙肼和利福平的菌株）的自然變異株幾乎是不可能的。由于不規則用藥可以誘導結核菌基因突變，使耐藥率增加。因此認為，MDR-TB不是自然變異的結果，而是人為因素使然。大多數MDR-TB是由于治療方案和對患者管理不當，造成不規律用藥或中途停藥所致。由于耐藥結核患者不僅成為難治甚至有可能成為不可治愈的患者，更為重要的是他們持續傳播耐藥結核菌，使感染者成為原發性耐多藥結核菌感染者，造成嚴重的流行病學和公共衛生后患。孟祥紅等[8]對107例MDR-TB患者耐藥原因分析表明，原發耐多藥耐藥者為12例，占11.2%；獲得性耐多藥者為95例，占88.8%。獲得性耐多藥構成比例明顯高于原發耐多藥，認為耐多藥的原因主要是不規則治療所致，也支持上述觀點。

3 MDR-TB的治療

鑒于MDR-TB的危害性和難治性，首先應從源頭上控制MDR-TB的發生和流行。直接督導下的短程化療（DOTS）策略是預防和減少MDR-TB的有效措施。1998年WHO又提出了針對MDR-TB的DOTS-Plus策略，即在DOTS策略的基礎上，根據藥物敏感性試驗結果，采用包括二線藥在內的有效藥物對MDR-TB患者進行治療，最大限度地減少患者對健康人的傳播。DOTS-Plus策略是對DOTS策略的補充，它更關注二線抗結核藥物的使用和個體化的治療方案[9]。針對MDR-TB的不同情況應采取不同的對策：①對原發MDR-TB，既往未使用抗結核藥物、用藥情況不詳或用藥時間不足1個月的患者，仍可使用標準的初治或復治涂陽化療方案，但以每日用藥為宜；②對獲得性MDR-TB，即耐多藥發生于已使用抗結核藥物，用藥時間達到或超過1個月者，應主要從第二線抗結核藥物或其它有抗結核作用的抗生素中選擇用藥，如硫異煙胺、對氨基水楊酸、對氨基水楊酸異煙肼、阿米卡星、卷曲霉素、環絲氨酸、氧氟沙星、左氧氟沙星、氯氟吩嗪等[10，11]；③對由合并癥、藥物不良反應等造成的不規則服藥患者，應采用適當延長療程，添加輔助藥物等治療方法。

近年研究較多的還有MDR-TB的免疫治療。結核病是一種以細胞免疫功能低下為特征的疾病，除了缺乏足夠的保護性免疫外，病原性免疫反應的發生發展是使結核病惡化的主要原因。因此聯用一定的免疫制劑以調控機體的免疫狀況，提高機體的免疫功能、消弱異常免疫反應，則可增加化療的效果，縮短其療程，是治療MDR-TB的有效措施[12]。目前臨床應用較多的免疫制劑主要有：①烏體林斯：烏體林斯是草分枝桿菌死菌苗制劑，具有免疫雙向調節作用，李憶等[13]報道，在常規化療基礎上加用烏體林斯的治療組患者病灶吸收好轉率、肺部空洞閉合率及空洞吸收好轉率、痰菌陰轉率均較對照組有明顯提高；②卡介苗多糖核酸、短小棒狀桿菌疫苗、鏈菌制劑（沙培林）均是非特異免疫增強劑，主要增強細胞免疫功能，可激活T淋巴細胞，使其釋放免疫活性物質，促進單核-巨噬細胞增生，增強巨噬細胞的吞噬與消化活力，同時也能調節體液免疫，使其恢復正常功能，在化療的同時加用這些制劑均可使患者痰菌陰轉率、病灶吸收率、空洞閉合率提高[14-16]；③γ 干擾素（IFN-γ）：IFN-γ 能夠刺激巨噬細胞產生活性氮媒介物，殺傷或抑制結核分枝桿菌生長，在MDR-TB患者對抗結核治療沒有明顯反應時，加用IFN-γ后臨床癥狀可得到明顯改善[17]。

在抗結核新藥的尋找開發方面，近年也進行了不少有益的探索。自 20 世紀 50 年代，異煙肼（INH）、利福平（RFP）、鏈霉素（SM）等老一代抗結核藥對防治結核病起到重要作用。但由于MDR-TB的增多，只憑這些老抗結核藥物顯然已經不能滿足臨床的需要。目前應用的二線抗結核藥物如硫異煙胺、環絲氨酸、阿米卡星、卷曲霉素等，也由于抗菌作用較弱、交叉耐藥、不良反應發生率高及患者依從性差等原因，對MDR-TB的療效也不夠理想。因此，尋找新的抗結核藥物對MDR-TB的治療顯得尤為重要。目前應用于治療MDR-TB的新藥主要有：①新氟喹諾酮類：新一代氟喹諾酮類藥物中有不少具有較強的抗結核活性，由于結核菌對氟喹諾酮類產生自發耐藥突變率很低，與其它抗結核藥之間也無交叉耐藥性，因此目前已成為治療MDR-TB的主要選用藥物之一，這類藥物的主要優點是胃腸道易吸收，半衰期較長，組織通透性好，不良反應也相對較少，適合于長程給藥，該類藥物在感染部位的濃度較高，在痰、支氣管黏膜、肺等組織的藥物濃度是血清濃度的2倍或更高；近年用于MDR-TB治療的新氟喹諾酮類主要有司氟沙星（SPFX）和莫西沙星（MXFX）；單楊義[18]報道采用莫西沙星與力克肺疾、乙胺丁醇和利福噴丁聯合治療74例復治涂陽MDR-TB患者，痰菌陰轉率為79.7%，隨訪的56例陰轉患者中無1例復陽，病灶吸收率83.7%，空洞閉合率為55.5%；②新大環內酯類：許多難治性結核病系因感染細胞壁缺損的L型結核所致，INH等藥物主要作用于細菌的細胞壁，故不能湊效，如果合用抑制細菌蛋白合成的大環內酯類藥，易于發揮良好的抗菌作用，這類藥物主要有羅紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素等，其中抗結核作用最強的是羅紅霉素；阿奇霉素對酸穩定，口服容易吸收，組織穿透性好，藥物在組織和細胞內濃度遠高于血藥濃度，具有抗炎、免疫調節、抑制細菌毒力等作用，與INH、RFP合用時有協同作用[6]；③阿莫西林-克拉維酸鉀[19]：結核分支桿菌也產生β內酰胺酶，具有β內酰胺酶抑制作用的克拉維酸擴大了阿莫西林的抗菌范圍，大大增強了阿莫西林這類青霉素族的抗結核作用，阿莫西林-克拉維酸通過與結核分枝桿菌DNA結合，抑制其轉錄從而抑制分枝桿菌生長，同時它還具有促進細胞吞噬功能和殺菌活性的作用[20]，付毅等[6]采用力克肺疾、左氧氟沙星、卷曲霉素、阿奇霉素、阿莫西林-克拉維酸方案治療27例經正規二線抗結核藥物治療失敗的MDR-TB患者，達到了病灶顯效率81.48%，12個月未痰菌陰轉率81.48%的療效，明顯優于其它方案治療組。對于伴有嚴重的空洞型MDR-TB、肺葉或一側全肺毀損、支氣管胸膜瘺或狹窄、支氣管內膜結核大咳血以及化療失敗的患者，可考慮手術治療，以提高治愈性，降低復發的可能性。對于頑固性空洞型肺結核還可以在化療的同時實施介入治療（支氣管鏡局部注射化療），提高空洞的閉合率，加速痰結核菌的陰轉。309醫院林明貴等[21]報道了9例耐多藥結核干酪性肺炎，在全身化療的同時，加上內含抗結核藥物凝膠，通過纖維支氣管鏡行病變局部肺段的介入治療取得了較好的效果。

MDR-TB患者是對健康人群威脅最大的一類結核病患者，目前尚無有效的治療方案。MDR-TB傳染源長期存在，給結核病控制帶來嚴重的威脅，迫切需要探索由新的、有效的抗結核病藥物組成新的化療方案，需要尋找開發高效、低毒、低耐藥率的抗結核新藥。

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