丹紅注射液聯合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變的Meta分析

馬愛霞 金雪晶

一、研究目的及背景

糖尿病周圍神經病變（Diabetic PeriPheral Neuropathy，DPN）是糖尿病最常見的微血管并發癥和主要致殘原因之一，發病率極高。臨床上對于已發生的神經病變尚缺乏特效的治療藥物。

關于中醫治療糖尿病周圍神經病變的文獻報道多為臨床療效的觀察，提供的研究方案種類繁雜，不成體系。筆者查閱近7年資料發現，自2005年起，陸續有關于丹紅注射液治療DPN的臨床研究開展。相關成果報道自2007年起出現在雜志文章和學術報告中，其中以丹紅注射液聯合甲鈷胺治療DPN的臨床研究居多，可以說這是中醫方法治療DPN的一個新課題。鑒于該研究時間尚短，臨床使用并不十分廣泛，筆者將對丹紅注射液臨床治療糖尿病周圍神經病變的常用方案進行有效性、安全性及療效指標的Meta分析，希望可以使更多的研究者關注這一課題，以期進一步認識丹紅注射液在治療DPN方面的臨床效果。

二、文獻資料的納入

（一）文獻納入和剔除的標準

在CNKI中跨庫檢索中國期刊全文數據庫、中國博士學位論文全文數據庫、中國優秀碩士學位論文全文數據庫以及中國重要會議論文全文數據庫，選時間跨度為2004年1月至2010年5月的文獻，以“丹紅”和“糖尿病周圍神經病變”以及“對照組”為檢索詞進行檢索，結果共得到107篇文獻。

1.文獻納入標準

（1）將糖尿病周圍神經病變患者分為丹紅、甲鈷胺聯合治療組和甲鈷胺組，選擇比較腓神經、脛神經以及正中神經的感覺和運動神經傳導速度變化、不良反應和療效為主要評價目的的試驗文獻。

（2）糖尿病的診斷按照WHO1999年有關糖尿病的診斷與分類標準和國內DPN診斷標準進行判斷；排除妊娠患者，嚴重心、肝、腎功能不全者，患有其他嚴重糖尿病并發癥的患者，以及其他疾病所致的周圍神經病變患者。

（3）療效評定標準：顯效為自覺癥狀消失，膝、腱反射基本恢復正常，肌電圖顯示神經傳導速度（NCV）增加，即NCV＞5m/s或恢復正常；有效為自覺癥狀明顯減輕，膝、腱反射未完全恢復正常，NCV＜5m/s；無效為治療前后無明顯變化。

2.文獻剔除標準

（1）未以研究丹紅聯合甲鈷胺治療DPN為研究目的的文獻。

（2）臨床對照試驗期間除控制血糖的基本治療外無法排除其它神經疏導和修復治療的研究文獻。

（3）對照組為維生素B族或其他活血化瘀類中藥注射劑的研究文獻。

（4）每組例數過少（n＜20）的研究文獻。

（5）重復發表或有數據抄襲嫌疑的研究文獻。

（二）文獻納入情況

以上文所述的文獻納入標準和剔除標準對107篇文獻進行初步篩選，共納入有效文獻9篇；治療組為丹紅注射液聯合甲鈷胺，對照組為甲鈷胺。現將納入研究的原始文獻數據列表（見表1）。

三、分析結果

（一）丹紅和甲鈷胺聯合用藥與甲鈷胺單獨用藥有效性比較的結果

納入有效性分析的9篇文獻中，采用丹紅注射液聯合甲鈷胺治療的病人共361例，其中達到顯效標準的151例；采用甲鈷胺單獨治療的病人共349例，其中達到顯效標準的81例。在合并分析前，3個研究的權重調整后OR值的95％CI不包含1，即其他各研究中治療組相對對照組病人有顯著增加顯效性的機會。異質性檢驗結果顯示，各試驗間的效應值差異不存在異質性［（P=0.54）＞0.05］。合并資料分析，采用固定效應模型，合并的OR值為2.64（P＜0.00001），合并分析結果表明，菱形完全在垂直線的右側（圖1）。說明丹紅注射液聯合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變的顯效率顯著高于甲鈷胺。

在納入文獻中，治療組達到有效標準（顯效和有效之和）的319例；對照組達到有效標準的202例。在合并分析前，僅有1項研究的權重調整后OR值的95％CI包含1，即除此之外其他研究中治療組相對對照組病人有顯著增加有效性的機會。異質性檢驗結果顯示，各試驗間的效應值差異不存在異質性［（P=0.23）＞0.05］。合并資料分析，采用固定效應模型，合并的OR值為5.61（P＜0.00001），合并分析結果表明，菱形完全在垂直線的右側（圖2）。說明丹紅注射液聯合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變的有效率顯著高于甲鈷胺。

表1 納入丹紅注射液聯合甲鈷胺研究的原始文獻數據

圖1 丹紅和甲鈷胺聯合用藥顯效性Meta分析的森林圖（N：樣本量；n：顯效例數）

圖2 丹紅和甲鈷胺聯合用藥有效性Meta分析的森林圖（N：樣本量；n：有效例數）

筆者還就丹紅注射液用量和臨床治療顯效率之間進行了相關性分析（取甲鈷胺用量均為500μg的研究文獻，共8篇），得出二者間相關系數r=0.32275，α=0.05時，臨界值取值為0.7067＞|r|，故就所納入分析之研究所提供的數據來看，丹紅注射液用量與臨床治療顯效率之間不存在顯著相關性。

基于上述情況，筆者就顯效性進行了不同丹紅用量的亞組分析。但森林圖顯示，丹紅注射液小劑量（20ml/d）使用時菱形位置比另外兩種劑量時更加偏右（圖3）。

圖3 丹紅和甲鈷胺聯合用藥顯效性亞組分析的森林圖（N：樣本量；n：顯效例數）

導致這種結論產生的原因可能有：納入相關性分析文獻僅有8篇，涉及數據較少；多數試驗數據集中在丹紅注射液用量為20ml的試驗，不利于相關性分析結果；納入分析的所有研究之間存在的臨床差異和研究者進行數據處理的統計學差異。但由于丹紅注射液成分復雜，DPN亦不是其主要適應證，因而在藥理和藥代動力學方面還應進行更深一步研究，同時也需要更多一線醫療工作者提供量大質優的隨機對照試驗和臨床對照試驗報告，以探究丹紅注射液聯合甲鈷胺臨床治療糖尿病周圍神經病變時的最佳用藥量。

（二）丹紅和甲鈷胺聯合用藥與甲鈷胺單獨用藥在改善神經傳導速度方面的比較

各個研究在神經傳導速度改變方面的研究對象并不統一，測量神經包括正中神經、脛神經、腓神經、尺神經等，測量值包括感覺神經傳導速度（SNCV）和運動神經傳導速度（MNCV）。納入研究文獻中涉及最多的是腓神經和正中神經的感覺神經傳導速度變化的比較，各有5篇。在記錄腓神經感覺神經傳導速度變化的研究中，接受丹紅注射液聯合甲鈷胺治療的患者為228例，接受甲鈷胺單獨治療的患者215例。在記錄正中神經感覺神經傳導速度變化的研究中，接受丹紅注射液聯合甲鈷胺治療的患者為197例，接受甲鈷胺單獨治療的患者193例。各研究均采用治療組和對照組在治療前和治療后神經傳導速度的均數和標準差（x±s）進行記錄。筆者根據在方差已知情況下兩個正態總體均值差的區間估計公式，計算出每組治療前后變化的神經傳導速度作為臨床指標進行分析。

異質性檢驗結果顯示，兩組比較各試驗間的效應值差異均存在異質性（P＜0.00001），故采用隨機效應模型進行合并資料分析。兩組分析結果均表明治療組和對照組治療前后感覺神經傳導速度變化存在顯著差異（腓神經P＜0.00001，正中神經P=0.004），菱形均完全在垂直線的右側（圖4、圖5）。說明丹紅注射液聯合甲鈷胺治療組治療前后神經傳導速度變化顯著優于甲鈷胺組。

圖4 腓神經的感覺神經傳導速度（SNCV）變化Meta分析的森林圖（N：樣本量）

圖5 正中神經的感覺神經傳導速度（SNCV）變化Meta分析的森林圖（N：樣本量）

分析導致各項研究結果存在異質性的原因可能包括：采用了不同廠家生產的不同型號的肌電圖機進行測量以及測量誤差等。

（三）丹紅和甲鈷胺聯合用藥與甲鈷胺單獨用藥安全性比較的結果

在納入分析的9篇文獻中，有6篇提到了不良反應情況。但除2篇報道有不良反應發生外，其余均為無不良反應發生，因此無法進行Meta分析。本文將在討論部分綜合其他文獻對安全性進行討論，在此不作贅述。

（四）納入臨床試驗的發表性偏倚

繪制漏斗圖至少應在5個點以上［10］，故本文只繪制了丹紅注射液聯合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變顯效性和有效性的數據漏斗圖。圖6為顯效性分析的漏斗圖，圖中各點分布較為對稱，故可認為發表性偏倚較小。而圖7為有效性分析的漏斗圖，各點分布對稱性不是很強，較大樣本集中在左邊，因而認為存在一定的發表性偏倚。

圖6 丹紅和甲鈷胺聯合用藥顯效性分析數據漏斗圖

圖7 丹紅和甲鈷胺聯合用藥有效性分析數據漏斗圖

四、敏感性分析

為了考察研究中所含的各種不確定性因素對分析結果的影響，筆者從以下幾個角度進行敏感性分析：（1）只包括采用相同劑量（治療組丹紅20ml+甲鈷胺500μg；對照組甲鈷胺500μg）的文獻；（2）只包括每組樣本量N≥30的文獻；（3）對于連續性變量的結局指標類研究，剔除包含異常結果的文獻；（4）選擇不同衡量效應尺度，即相對危險度（relative risk，RR）和風險差異（risk difference，RD）。分析結果見表2、表3。

表2 敏感性分析結果（1）

（一）只包括相同劑量的文獻

本研究所納入的臨床試驗中，甲鈷胺用量除1篇為2000μg外，其余均為500μg；丹紅注射液所用劑量不統一，分別為20ml（5篇）、30ml（2篇）、40ml（2篇）。由于后兩類（30ml和40ml）文獻數量過少，只對第一類文獻（20ml）的研究進行顯效性和有效性的Meta分析。由于涉及腓神經和正中神經的感覺神經傳導速度改變的研究數量太少，因此未進行這兩項的Meta分析。

納入顯效性研究的5篇文獻中，采用丹紅聯合甲鈷胺治療的病人共199例，其中達到顯效標準的70例；單獨采用甲鈷胺治療的病人共188例，其中達到顯效標準的25例。在合并分析前，各研究之間沒有顯著性差異（P=0.37）。采用固定效應模型，合并的OR值為3.55（P＜0.00001）。同樣的5篇文獻在進行有效性研究時，各研究之間不存在異質性（P=0.10）。采用固定效應模型，合并的OR值為7.23（P＜0.00001）。結果表明當丹紅注射液用量為20ml/d、甲鈷胺用量為500μg/d時，丹紅聯合甲鈷胺比甲鈷胺單獨治療在治療DPN的顯效率上有明顯優勢。

（二）只包括每組樣本量≥30的文獻

納入研究的樣本量大小會影響研究結果的產出，樣本量大的研究所占權重也大。因此本文將按樣本量分層進行敏感性分析，以每組研究例數N≥30為分類標準，對N≥30例的研究進行顯效性和有效性的Meta分析。而由于改變條件后納入的腓神經和正中神經的感覺神經傳導速度改變的研究數量太少，因此不再進行Meta分析。

納入顯效性分析的7篇大樣本研究中，采用丹紅聯合甲鈷胺治療的病人共303例，其中達到顯效標準的266例；采用甲鈷胺單獨治療的病人共295例，其中達到顯效標準的167例。在合并分析前，各研究間沒有顯著性差異（P=0.67）。采用固定效應模型，合并的OR值為2.52（P＜0.00001）。同樣的7篇文獻在進行有效性研究時，各研究間不存在異質性（P=0.11），采用固定效應模型，合并的OR值為5.60（P＜0.00001）。對N≥30的大樣本研究進行Meta分析獲得的結果與本文上述結論相一致，即表明丹紅聯合甲鈷胺比甲鈷胺單獨治療在治療DPN上的顯效率和有效率更為突出。

（三）剔除包含異常結果的文獻

在納入腓神經和正中神經感覺神經傳導速度改變的5篇文獻中，郭長秀的研究［5］結論中標準差過大，因此我們剔除了這一研究質量不佳的文獻，對其余文獻進行腓神經和正中神經感覺神經傳導速度的Meta分析。在腓神經的感覺神經傳導速度（SNCV）改變量的研究中，采用丹紅聯合甲鈷胺治療的病人共198例，采用甲鈷胺單獨治療的病人共189例，采用隨機效應模型，加權均數差（WMD）為6.23（P＜0.00001）。在正中神經SNCV改變量的研究中，采用丹紅聯合甲鈷胺治療的病人共167例，采用甲鈷胺單獨治療的病人共167例，采用隨機效應模型，WMD為5.38（P＜0.00001）。兩組研究納入數據間仍存在異質性，與上文結果相一致。

（四）選擇不同衡量效應尺度

在本次研究中，計量資料研究均采用了優勢比（OR），而對于前瞻性隨機對照試驗，相對危險度（RR）和風險差異（RD）則更加適用。RR為相對比值，是治療組與對照組的結局發生率之比，一般來說當OR＜RR時，用OR來估計風險會更敏感一些。RD為絕對差值，是治療組與對照組的結局發生率之差，如果兩率較大，檢驗兩率的差值用RD值較好；由于是兩組之差，RD的變異性最大［11］。本文選擇RR和RD作為衡量效應尺度，對所納入研究的9篇文獻（共710人，丹紅聯合甲鈷胺治療組361人，甲鈷胺單獨治療組349人）進行Meta分析的結果如表3所示。

表3 敏感性分析結果（2）

從表3來看，在改變衡量效應尺度后，顯效性的合并分析結果與上文結論一致。但有效性則顯出納入研究各結果間的異質性，故該用隨機效應模型進行分析，合并分析結果仍為丹紅聯合甲鈷胺比甲鈷胺單獨治療在臨床治療DPN中更有效。

五、討論

本文以藥物經濟學和統計學原理作為指導，主要采用Meta分析對丹紅注射液聯合甲鈷胺在臨床上治療糖尿病周圍神經病變的有效性、安全性及臨床效應指標進行評價。本文納入了9個研究丹紅注射液聯合甲鈷胺在治療DPN方面有效性的中文隨機對照試驗。通過Meta分析發現，與單獨使用甲鈷胺相比，丹紅聯合甲鈷胺在顯效性、有效性、神經傳導速度改善方面均有優勢。本文從用藥劑量、樣本量、剔除顯著差異的文獻、選擇不同衡量效應尺度等方面開展了敏感性研究，大多數敏感性分析的結果與結論相同；但當改變有效性研究的衡量效應尺度時，納入研究結果出現異質性。

在安全性方面，由于涉及隨機對照試驗中不良反應例數的文獻過于少，無法進行定量分析。在聯合用藥分析納入的9篇文獻中僅有2篇在丹紅和甲鈷胺聯合治療組出現不良反應，2例輕微［6］，1例因皮疹退出［7］；在丹紅對比維生素B族的研究以及丹紅注射液聯合其他藥物使用治療DPN的研究中，均無不良反應報道。僅根據上述報道，可以認為使用丹紅注射液治療DPN是安全的。但偶見的聯合用藥發生不良反應的原因較為復雜，無法確定是否由丹紅注射液引起，說明書注明的丹紅注射液常見不良反應為頭暈，頭痛，心悸，發熱，皮疹，偶見過敏性休克，醫療工作者在臨床使用中應當注意。

此外，由于文獻資料數量偏少和質量差異等原因，本研究還存在有待進一步完善之處：

（1）作為一類用來綜合比較對同一科學問題所取得研究成果的統計方法，Meta分析的優勢在于對同類小樣本研究結果的統計合成，可增大樣本量，提高研究的精確度。但出于各種原因，研究人員在發表研究結果時往往會帶有主觀性偏倚，當得出陰性結果時一般不愿發表；雜志社也可能會因發表性偏倚的存在而拒絕發表陰性結果的文章。這種現象導致了許多帶有陰性結果的文章無法發表，因而本文也存在偏倚的可能［12］。

（2）丹紅注射液為國家食品藥品監督管理局在2002年批準的處方藥，臨床使用時間尚短。其說明書寫明的功能主治為：活血化瘀，通脈舒絡；主要用于瘀血閉阻所致的胸痹及中風，以及心腦血管疾病。糖尿病周圍神經病變并不是其主要適應證。由于報道使用丹紅注射液進行DPN治療的文獻均出現在2007年以后，筆者跨4個數據庫進行檢索，但得到的可納入Meta分析的文獻仍然很少，尤其是在不良反應方面可納入的文獻數量無法達到Meta分析的要求，故在進行安全性分析時無法給出詳實的數據依據，只能進行定性分析。若能在以后的研究中獲得更多關于丹紅注射液治療DPN方面的安全性數據，則能使整個研究更加完整，使結論更具說服力。

（3）對于丹紅注射液治療糖尿病周圍神經病變的研究還處于摸索階段，試驗研究相關報道較少，且尚未建立病證相結合的DPN動物模型及相關論證，還需研究者進一步研究。

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