藥流后子宮異常出血發生率評價方法的探索

連鳳梅 姜 坤 趙瑞華

(1中國中醫科學院廣安門醫院國家藥物臨床試驗機構，100053;2中國中醫科學院西苑醫院婦科;3中國中醫科學院廣安門醫院婦科)

對于藥流后異常出血預防藥物的臨床療效評價，“藥流后子宮異常出血發生率”是一個非常關鍵的評價指標。然而，“藥流后子宮異常出血”定義并無公認標準，該指標目前只停留在理論層面上，遠沒有發揮其應有的實用價值。本文擬以流行病學“確定人群正常 /異常值”方法及文獻分析“眾數”方法，確定“藥流后子宮異常出血”定義標準，并以益婦寧膠囊Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗數據資料進行實例分析。希望本文的方法能夠使“藥流后異常出血發生率”這一指標真正用于藥流后異常出血預防藥物的臨床療效評價中。

1 資料與方法

1.1 數據來源 用于分析的數據來源于益婦寧膠囊Ⅱ、Ⅲ期臨床數據資料。益婦寧膠囊為益母草提取物，功能化瘀止血，已經完成了Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗，結果表明，益婦寧膠囊能夠明顯縮短藥物流產后子宮出血時間，減少出血量[1-2]。該試驗為隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗，Ⅱ期有 3組(0mg組、340mg組、680mg組)，Ⅲ期有 2組 (0mg組、680mg組 )。試驗數據庫中包括藥物流產后子宮的出血時間(胎囊排出日始至陰道出血，包括點滴出血、停止所用時間)、總出血量(采用自身比較，與患者自身既往的月經量進行比較)、完全流產率(胎囊完全排出而未刮宮的比率)。進行數據分析時，分別采用全分析集(Full-analysis Set，FAS)、符合方案數據集 (Per-protocol Set，PPS)。FAS中，Ⅱ期 0mg組 80例，340mg組 79例，680mg組79例;Ⅲ期 0mg組 104例，680mg組 313例。 PPS中，Ⅱ期 0mg組 73例，340mg組 76例，680mg組 78例;Ⅲ期 0mg組 96例 ，680mg組 292例。

1.2 “藥流后子宮異常出血”標準的確定方法

1.2.1 流行病學“確定人群正常/異常值”方法 采用流行病學“確定人群正常/異常值”方法[3]，將Ⅱ、Ⅲ期 0mg組所有病例的出血時間計算均數、25分位、50分位、75分位、90分位、95分位，結果見表 1。分別以大于 Mean出血時間的 25%、50%、75%、90%、95%分位值定義為異常值。

表1 Ⅱ、Ⅲ期的 0mg組的所有病例的出血時間

1.2.2 采用文獻“眾數”的方法 查 2003-2005年CHKD數據庫中以“藥流”“臨床研究”“出血時間”“隨機對照”為關鍵詞而檢索的相關文獻，65篇隨機對照臨床研究文章中，有 42項臨床研究的對照組未服用任何藥物，為安慰劑或空白對照。42項臨床研究中，對子宮出血時間的評價，采用“子宮出血時間大于 14天”來對藥流后子宮出血時間分段的有 23篇(54.76%)，采用“子宮出血時間大于 7天”來對藥流后子宮出血時間分段的有 27篇(64.29%)(但真正以“子宮出血時間大于 7天”作為藥流后子宮出血時間異常分段的只有 3篇)，采用“子宮出血時間大于 10天”來對藥流后子宮出血時間分段的有 4篇(9.52%)，采用 “子宮出血時間大于 12天、3周、30天”來對藥流后子宮出血時間分段的各有 2篇(4.76%);對子宮出血量的評價，采用“子宮出血總量大于月經量”來認為子宮出血量多的有 29篇(69.05%);其中，有 4篇文章將刮宮作為藥物防治藥流后子宮異常出血無效標準之一。我們根據文獻中大多數業內專家觀點，制定了藥流后出血異常定義標準:藥流后子宮出血超過 14天或子宮出血總量大于月經量或刮宮。

2 結果

2.1 根據流行病學“確定人群正常/異常值”方法進行的結果分析 按不同分位值定義異常值計算異常率，各組異常率多少的次序均一致，為 0mg＞340mg＞680mg。組間比較，除Ⅱ期 PPS中按 95%分位值定義異常界值分析，組間差異無統計學意義外，其余分析顯示，組間子宮異常出血發生率有統計學意義，說明益婦寧膠囊具有減少子宮異常出血發生率作用。因此，該方法較靈敏。結果見表 2、3。

2.2 根據文獻“眾數”方法進行的結果分析 分析表明 ，0mg組藥流后出血異常發生率在45.0%～48.1%，而益婦寧膠囊 340mg組藥流后出血異常發生率為13.2%～16.5%，680mg組藥流后出血異常發生率為3.4%～6.7%，組間比較有統計學意義。結果表明，該方法也能較靈敏地反映益婦寧膠囊具有減少子宮異常出血發生率作用。結果見表 4。

表2 Ⅱ期三組藥流后子宮異常出血發生率的比較

表3 Ⅲ期兩組藥流后子宮異常出血發生率的比較

表4 Ⅱ期、Ⅲ期藥流后子宮異常出血發生率的比較

3 討論

自 1994年 12月衛生部正式批準米索前列醇配合米非司酮應用于終止早孕以來，臨床、藥學、科研等各專業領域專家就對藥物流產所產生多數病例子宮出血時間長、出血量多的難題進行了大量的研究。我們也曾從臨床設計角度對藥流后子宮異常出血預防和治療的藥物研究方案進行過探討[4]。鑒于藥流后子宮異常出血定義無公認標準，目前對于不存在干預措施的情況下，藥物流產后異常出血發生率并無確切數據，臨床研究中，很難對以“藥流后子宮異常出血發生率”為評價指標的預防藥物療效進行客觀地評價。因此，迫切需要在統一標準的前提下，進行大樣本、規范的流行病學調查，獲取基礎數據。然而，藥流后子宮出血時間、出血量受到很多因素影響，如藥流藥物生產廠家、批號、給藥方案，接受藥流的患者年齡、孕育情況、既往月經情況等。兼之，對人體來說，藥流后子宮有一定時間、一定量出血是正常的生理反應。如果出血量過少、出血時間過短，反而是病理狀態，會導致“惡露不盡”;出血量過多、出血時間過長，也是病理狀況，會導致貧血、感染、子宮功能異常等。這些因素，使得原本在理論上非常合理、療效評價中有很關鍵作用的指標“藥流后子宮出血異常”定義遲遲沒有公認標準。

我們查閱了 2003-2005年的文獻，對隨機對照臨床研究的文章進行了分析和歸納，特別是對藥流后出血時間的報道進行了仔細分析。分析表明，益婦寧膠囊試驗中安慰劑組子宮出血時間與極大多數文獻報道的藥流后不干預或使用安慰劑干預的子宮出血時間[5]基本相符。這說明，益母草膠囊的安慰劑組人群可以是藥流后不干預總體中的抽樣樣本，能夠代表總體特征，對安慰劑組人群進行異常劃分具有科學性。本文通過流行病學“確定人群正常/異常值”方法及文獻分析“眾數”方法為“藥流后子宮出血異常”提供了2個定義。從分析結果可以看到，采用第一種方法的50%分位值確定的異常標準而取得的安慰劑、益婦寧膠囊異常率，與采用第二種方法定義的異常標準而取得的異常率基本一致。該定義希望推薦給同行，為該類臨床研究提供一個有用的評價指標。

[1]連鳳梅，趙瑞華，姜羨華，等.益婦寧膠囊治療藥物流產后子宮出血的臨床研究.中國計劃生育學雜志，2009，17(9):551-554.

[2]連鳳梅，趙瑞華，姜羨華，等.益婦寧膠囊治療藥物流產后陰道出血的多中心臨床研究.中國新藥雜志，2009，18(20):1958-1962.

[3]王家良.臨床流行病學[M].第 2版.北京:人民衛生出版社，2004:161-162.

[4]連鳳梅.對中藥新藥防治藥流后陰道出血異常的臨床設計的探討.中藥新藥與臨床藥理，2003，14(4):284-285.

[5]桑國衛，賀昌海，邵慶翔，等.米非司酮配伍前列腺素終止早孕17523例的大規模引入性研究.中國臨床藥理學雜志，1999，15(5):323-329.