關節止痛膏改進基質輔料前后的安全性實驗研究

儲益平 楊保新 居玲玲

(常州市盛輝藥業有限公司，213002)

臨床上應用的橡膠膏劑是一種將藥物與橡膠等基質混合后涂布于裱背材料上的外用劑型，其中會殘留一定量的汽油，對皮膚不利，其含有的松香酸對皮膚有刺激性并能加快橡膠膏劑的老化。氧化鋅雖可以與松香酸成鹽減少其刺激性，但同時也能使膏料的黏性升高，在揭去膠布時牽拉皮膚，使患者感到痛苦。近年來，人們采用熱可塑性橡膠作為橡膠膏劑的基質材料，這種熱可塑性橡膠具黏性適中，對皮膚的牽拉刺激作用小，過敏率低，且性質穩定不與主藥起反應等優點，提示可能是種較好的膏劑基質。因此，我們通過設計家兔皮膚刺激性實驗和豚鼠皮膚過敏性實驗，觀察采用新的溶劑正己烷和熱可塑性橡膠等作為基質的產品對皮膚是否具刺激性，是否能引起皮膚過敏，并比較其與原有基質輔料配方的關節止痛膏的優劣。

1 家兔皮膚刺激性實驗

1.1 目的 觀察關節止痛膏改變基質輔料后對皮膚是否具有刺激性。

1.2 動物和材料 健康無傷白毛家兔，雌雄不拘，雌者無孕，體重 2.0～2.5kg，由無錫惠山江南實驗動物場提供，生產許可證號 SCXK(蘇)2002-0006。動物飼養于東南大學醫學院實驗動物中心，使用許可證號為SYXK(蘇)2002-0012。

表1 皮膚刺激反應級數表

表2 家兔皮膚刺激性實驗(n=3)

供試品:1)原有基質輔料配方的關節止痛膏(簡稱老基質輔料配方產品)，由常州市盛輝藥業有限公司提供，批號 070107。2)改變基質輔料后的關節止痛膏(簡稱新基質輔料配方產品)，由常州市盛輝藥業有限公司提供，批號 070121。試劑:硫化鈉，由上海試劑一廠綜合經營公司提供，批號 021010。器械:手術器械一套。

1.3 實驗方法[1-4]取健康無傷白毛家兔 12只，按每組 3只隨機分為 4組，即完整皮膚Ⅰ組(老基質輔料配方產品)，完整皮膚Ⅱ組(新基質輔料配方產品);破損皮膚Ⅰ組(老基質輔料配方產品)，破損皮膚Ⅱ組(新基質輔料配方產品)。給藥前 24h家兔兩側背部脫毛劑(10%的硫化鈉溶液)脫毛，每側面積約 10cm×7cm。破損皮膚組實驗前用滅菌刀片在家兔一側皮膚劃“#”，長 3～5cm，間隔 1～1.7cm。都采用家兔自身對側皮膚作空白對照。按要求在受試背部貼 10cm×7cm大小的供試膠布。6h后輕輕揭去膠布，觀察揭去膠布后 0.5h、1h、24h及 48h時家兔皮膚的情況，記錄刺激反應級數(級數評分標準見表 1)。

由公式[刺激反應級數均值 =(紅斑形成總分 +水腫形成總分)/合計動物數]，求得均值后進行數理學統計，比較差異。具體結果見表 2，并由表 3判斷是否具有刺激性。

表3 皮膚刺激性強度評價標準

1.4 實驗結果 由表 2可見，無論基質輔料改變與否，對完整皮膚刺激指數均數都小于 0.5，表明 2者對完整皮膚無刺激性，且 2者之間無顯著性差異。但是2者對于損傷皮膚都有輕度刺激性，但 2者之間無顯著性差異。

2 豚鼠皮膚過敏性實驗

2.1 目的 觀察關節止痛膏改變基質輔料后對皮膚是否具有過敏性。

2.2 動物和材料 健康無傷白毛豚鼠，雌雄不拘，雌者無孕，體重 250～300g，由無錫惠山江南實驗動物場提供，生產許可證號 SCXK(蘇)2002-0006。動物飼養于東南大學醫學院實驗動物中心，使用許可證號為SYXK(蘇)2002-0012。其他:同家兔皮膚刺激性實驗。

2.3 實驗方法[4]取健康無傷白毛豚鼠 27只，按每組 9只隨機分為 3組，即陽性對照組、改變基質輔料后的關節止痛膏組、原有基質輔料配方的關節止痛膏組。給藥前 24h豚鼠兩側背部脫毛劑脫毛，每側面積約3cm×3cm。都采用豚鼠自身對側皮膚作空白對照。按要求在受試背部貼 3cm×3cm大小的供試膠布進行致敏接觸。接觸 6h后除去膠布，隔日 1次，共 3次。陽性對照組則使用 1%2，4-二硝基氯苯(用 70%的乙醇溶液配制)0.1～0.2mL，滴于 3cm×3cm大小的濾紙片上，用無刺激性及過敏性的膠布固定于豚鼠一側背部，同法致敏接觸 3次。各組豚鼠于末次接觸后的第 14天激發接觸。即陽性對照組于背部一側皮膚涂抹 0.1%2，4-二硝基氯苯，供試藥組則采用貼 3cm×3cm大小的供試膠布。6h后輕輕除去陽性藥及膠布，觀察即刻、24h、48h及 72h時豚鼠皮膚的情況，記錄過敏反應級數(級數評分標準見表 4)，由公式[過敏反應級數均值 =(紅斑形成總分 +水腫形成總分)/合計動物數]，求得均值后進行數理學統計，比較差異，結果見表 5，并由表 6判斷有無皮膚致敏性。

2.4 實驗結果 統計數據表明在揭去膠布時2者存在著較顯著差異，但其后一段時間內2者間差異并不明顯。

表4 皮膚刺激反應級數表

表5 豚鼠皮膚過敏性實驗(n=9)

表6 皮膚致敏性評價標準

3 結論

揭去膠布后即刻觀察發現原有基質輔料配方的關節止痛膏對豚鼠皮膚有輕度刺激性，改變基質輔料配方的關節止痛膏也使少數豚鼠出現紅斑，經 χ2檢驗后發現原有基質輔料配方的關節止痛膏對豚鼠皮膚的刺激性比改變基質輔料配方的關節止痛膏大，2者間存在著顯著性差異(P＜0.05)。但其后 24h、48h、72h均無過敏反應，且 2者間不存在顯著性差異。可能是由于原有基質輔料配方的關節止痛膏在制備過程中會殘留一定量的有機溶劑(如汽油等)和其他一些刺激性物質(如松香酸)所致。此種膠布在剝離時會牽拉刺激皮膚，也容易產生紅斑。實驗過程中還發現改變基質輔料配方的關節止痛膏膠布剝離比較容易，對皮膚的牽拉刺激作用比較小。此外動物雖然已經脫毛處理，但是其皮膚狀態相對于人體皮膚還有很大差別，因此，臨床應用時如貼敷時間長可能還會導致刺激甚至過敏反應的發生。但總的來說 2者都比較安全，可以使用改變基質輔料配方的關節止痛膏膠布代替原有基質輔料配方的關節止痛膏膠布。

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