石杉堿甲治療輕、中度阿爾茨海默病有效性和安全性的Meta分析

任曉蕾，張海英，李玉珍（北京大學人民醫(yī)院藥劑科，北京市 100044）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）又稱早老性癡呆，是以進行性記憶和認知功能損傷為特征的多病因因素參與的慢性退行性神經系統疾病，是老年人群中繼心臟病、腫瘤、腦血管病之后的第四大殺手，嚴重危害人類健康[1]。隨著當今世界人口老齡化的到來，該疾病將給世界各國帶來巨大的社會和經濟負擔。AD的病程至今還不十分明了，已有研究結果表明，老年斑沉積、神經元纖維纏結以及神經遞質系統功能缺損是AD重要的病理學表現[1]。腦內膽堿能系統功能缺損是最早被證實參與AD的發(fā)病機制，膽堿酯酶抑制劑在AD對癥治療中取得了明顯進展，是一類有治療前景的藥物。

石杉堿甲化學名為（5R，9R，11E）-5-氨基-11-亞乙基-5，6，9，10-四氫-7-甲基-5，9-亞甲基環(huán)芳辛并（b）吡啶-2（1H）酮[2]，是一種可逆、高效、高選擇性的乙酰膽堿酯酶抑制劑，已在國內許多城市醫(yī)院內廣泛應用，其價格遠低于進口藥安理申與艾斯能。與美國食品藥品管理局（FDA）批準的同類藥物相比，石杉堿甲具有作用時間長、易透過血腦屏障及口服生物利用度高等多種優(yōu)點。本研究旨在通過系統評價的方法評價石杉堿甲治療輕、中度AD的有效性和安全性，以期為臨床合理用藥提供依據和參考。

1 資料與方法

1.1 選擇標準

1.1.1 納入標準：（1）有治療組及對照組的平行設計隨機對照臨床試驗，無論是否為單盲、雙盲。隨訪時間至少8周，病例數至少10例。治療組給予石杉堿甲，對照組給予安慰劑；（2）年齡≥50歲，符合美國精神病協會的《精神障礙診斷和統計手冊》第四修訂版（DSM-Ⅳ）的癡呆診斷標準，簡易精神狀態(tài)檢查表（MMSE）評分≤26分的輕、中度AD患者；（3）結局測量指標包括治療前后的MMSE、日常生活活動量表（ADL）、長谷川癡呆量表（HDS）、韋氏記憶商（MQ）等評分，以及治療有效率、不良反應發(fā)生例數等。

1.1.2 排除標準：患者除AD外患有可能導致癡呆的其他疾??；有其他晚期、嚴重和不穩(wěn)定的疾病，或急性難以控制的疾?。换颊咭阎獙δ憠A類藥物過敏；有長期使用影響試驗藥物安全性或有效性評價的其它藥物。

1.2 文獻檢索

計算機檢索Medline（1966～2007年）、Embase（1989～2007年）、Cochrane圖書館臨床對照試驗資料庫（2007年第1期）及CBMdisc（1978～2007年）、CNKI（1979～2007年）。進行數據庫檢索時，針對各類數據庫的特點，采取相應的檢索策略和檢索式，英文檢索詞主要有“huperzine”、“Alzheimer disease”等；中文檢索詞主要有“石杉堿甲”、“阿爾茨海默病”、“老年癡呆”等，納入文獻語種為英文和中文。

1.3 文獻評價與資料提取

由2名評價者獨立根據預定的納入標準篩選文獻并通過討論解決分歧。納入研究的方法學質量采用Jadad量表法進行評價[3]，記分為1～5分，1或2分的試驗將被視為低質量，3～5分為高質量[4]。提取資料項目包括方法學，隨機分配的病例數，人口學特征，干預和對照措施的種類、劑量、療程，測量指標的變化，副作用發(fā)生情況等。

1.4 數據分析

統計軟件用Cochrane協作網提供的RevMan 4.2版軟件。計數資料用相對危險度（RR），計量資料采用權重的均差，兩者均以95%可信區(qū)間（CI）表示。當試驗結果存在異質性時用隨機效應模型分析，反之用固定效應模型分析。某些可能影響結果的重要因素，如研究權重的差異、試驗周期的差異，通過剔除這些研究和進行分層分析，以觀察同質性和合并結果是否發(fā)生變化，從而判斷結果的穩(wěn)定性和強度。

2 結果

2.1 研究描述

通過逐一閱讀標題、摘要或全文，找出治療AD且試驗中帶有“隨機”的文章，再根據制定的文獻納入標準對文獻進行篩選，最后共納入5個隨機對照試驗（RCT）[5～9]。納入的5篇文獻中2項為多中心研究，即徐嗣蓀（1995）和張振馨（2002）。5項研究中總病例數441例，其中石杉堿甲組219例，對照組222例。5項石杉堿甲治療AD隨機對照試驗的特點及質量評價見表1、表2。

表1 5項石杉堿甲治療AD隨機對照試驗的特點Tab 1 Characteristics of the included 5 RCTs about huperzineAin the treatment ofAD

表2 5項石杉堿甲治療AD隨機對照試驗的質量評價表Tab 2 Quality assessment of the research evidences of the included 5 RCTs about huperzineAin the treatment ofAD

2.2 MMSE評分改變的比較

MMSE用于判定患者的認知功能，評分范圍為0～30分，得分升高表示病情改善。

5項試驗石杉堿甲組與安慰劑組治療前、后MMSE評分變化比較（隨機效應模型）結果見圖1。采用隨機效應模型（異質性檢驗：P＝0.0009）這5項試驗治療末期MMSE值與基線值差值的合并治療效應為2.66[1.63，3.68]（P＜0.00001），差異具有顯著統計學意義，表明石杉堿甲顯著提高了輕、中度AD患者 MMSE 的評分。失效安全數 Nfs＝K[（Z2－1.6452）]/1.6452（P＝0.05），計算得Nfs＝42，也就是說42個陰性的研究結果才可使本結論逆轉，這一數值遠大于本研究納入的獨立試驗數，說明發(fā)表偏倚的影響可能很小。

圖1 5項試驗石杉堿甲組與安慰劑組治療前、后MMSE評分變化比較（隨機效應模型）Fig 1 Comparison of change of MMSE scores between huperzine A group and placebo groups in 5 RCTs（random effect model）

剔除5項研究中權重最大的（陽初玉2003），將剩余研究合并分析，采用固定效應模型（異質性檢驗：P＝0.76），這4項試驗治療末期MMSE值與基線值差值的合并治療效應為2.25[1.71，2.78]（P＜0.00001），與總體合并效應量相比有所變化，但統計學意義不變，說明總體分析結果較穩(wěn)定，剔除的研究對同質性影響較大，但對MMSE評分的影響不足以逆轉分析結論。

在納入的5項獨立研究中試驗周期有所差別，這可能給試驗帶來異質性，因此采用分層的方法對其進行細化，以盡可能消除臨床和方法異質性給分析結果造成的偏倚。按6周、8周、12周及16周MMSE值與基線值的差值進行亞組分析。結果，6周亞組：張振馨（2002），治療效應為1.91[1.27，2.55]（P＜0.00001）；8周亞組：劉福根（1995）、徐嗣蓀（1995）、柴新生（1998），異質性分析P＝0.86，選固定效應模型，合并治療效應為2.00[1.26，2.74]（P＜0.00001）；12周亞組：張振馨（2002），治療效應為2.51[1.74，3.28]（P＜0.00001）；16周亞組：陽初玉（2003），治療效應為4.20[3.46，4.94]（P＜0.00001）。由以上數據可知，合并治療效應隨著治療時間延長逐步增大，各分層結果差異均具有顯著統計學意義。4個亞組的Nfs分別為11、28、14、44，發(fā)表偏倚影響較小。

2.3 ADL評分改變的比較

ADL是用于判定患者日常生活活動能力，評分范圍為20～80分，得分越高則生活活動能力越差。

5項試驗石杉堿甲組與安慰劑組治療前、后ADL評分變化比較（隨機效應模型）結果見圖2。采用隨機效應模型（異質性檢驗：P＜0.0001），這5項試驗治療末期ADL值與基線值差值的合并治療效應為－4.76[－6.54，－2.98]（P＜0.00001），差異具有顯著統計學意義，表明石杉堿甲顯著降低了輕、中度AD患者ADL的評分。計算Nfs＝45。

剔除5項研究中權重最大的（徐嗣蓀1995），將剩余研究合并分析，采用隨機效應模型（異質性檢驗：P＜0.0001），這4項試驗治療末期ADL值與基線值差值的合并治療效應為－4.74[－7.28，－2.21]（P＜0.0002），與總體合并效應量相差不多，說明總體分析結果較穩(wěn)定，剔除的研究對ADL評分的影響不足以逆轉分析結論。

圖2 5項試驗石杉堿甲組與安慰劑組治療前、后ADL評分變化比較（隨機效應模型）Fig 2 Comparison of change of ADL scores between huperzine A group and placebo groups in 5 RCTs（random effect model）

按6周、8周、12周及16周ADL值與基線值的差值進行亞組分析。結果，6周亞組：張振馨（2002），治療效應為－2.36[－3.68，－1.04]（P＝0.0005）；8周亞組：劉福根（1995）、徐嗣蓀（1995）、柴新生（1998），異質性分析P＝0.56，選固定效應模型，合并治療效應為－4.99[－5.93，－4.06]（P＜0.00001）；12周亞組：張振馨（2002），治療效應為－1.92[－3.30，－0.54]（P＝0.006）；16周亞組：陽初玉（2003），治療效應為－6.60[－7.87，－5.33]（P＜0.00001）。根據亞組分析結果，合并治療效應除12周亞組有例外基本隨著治療時間延長逐步增大，各分層結果差異均具有顯著統計學意義。4個亞組的Nfs分別為3、117、1、37，8周亞組和16周亞組的納入試驗數分別為3和1，說明這2個亞組的發(fā)表偏倚影響較小。

2.4 HDS評分改變的比較

HDS評分簡單，不受文化程度影響，敏感性和特異性較高，是篩選AD治療方案較理想的工具?？偡址秶?～32.5分，得分升高表示病情改善[10]。

3項試驗石杉堿甲組與安慰劑組治療前、后HDS評分變化比較（隨機效應模型）結果見圖3。采用隨機效應模型（異質性檢驗：P＜0.00001），這3項試驗治療末期HDS值與基線值差值的合并治療效應為2.31[－1.03，5.65]（P＝0.18），表示治療組與對照組無差別。與固定效應模型結果3.55[2.81，4.29]（P＜0.00001）比較，運用2種模型計算后結果有較大差異，結論也不同，說明納入的3個獨立研究間存在統計學異質性。因此，采用隨機效應模型計算結果，并進行敏感性分析。

圖3 3項試驗石杉堿甲組與安慰劑組治療前、后HDS評分變化比較（隨機效應模型）Fig 3 Comparison of change of HDS scores between huperzine A group and placebo groups in 3 RCTs（random effect model）

由圖3可見，“劉福根1995”研究的效應量為－1.30[－3.22，0.62]，其置信限較大，并且跨越中線，很可能是引入異質性的重要因素，將其排除后對其余2項研究進行分析。這2項試驗治療末期HDS值與基線值差值的合并治療效應為4.06[2.06，6.05]（P＜0.0001），差異具有顯著統計學意義，與上述3項試驗的分析結果相反，說明“劉福根1995”研究的數據對整體分析結果的影響很大。上述3項試驗的分析結果不可靠，有待更多高質量臨床隨機對照試驗的開展。計算Nfs＝－1。

2.5 MQ評分改變的比較

韋氏記憶量表（WMS）反映受試者記憶功能的概況和各方面記憶能力的特點，測驗結果用MQ和分測驗量表示，一般人群MQ范圍為90～110分，平均100分；分測驗量范圍為7～13分，平均10分[10]。

3項試驗石杉堿甲組與安慰劑組治療前、后MQ評分變化比較（隨機效應模型）結果見圖4。采用隨機效應模型（異質性檢驗：P＝0.0006），這3項試驗治療末期MQ值與基線值差值的合并治療效應為6.41[2.34，10.48]（P＝0.002），差異具有顯著統計學意義，表明石杉堿甲顯著提高了輕、中度AD患者MQ評分。計算Nfs＝7。由于納入試驗數只有3個，可能存在一定發(fā)表偏倚。

圖4 3項試驗石杉堿甲組與安慰劑組治療前、后MQ評分變化比較（隨機效應模型）Fig 4 Comparison of change of MQ scores between huperzine A group and placebo groups in 3 RCTs（random effect model）

2.6 治療有效率的比較

在5項試驗中有3項發(fā)表了相關的數據，對這3項試驗中的數據合并進行Meta分析，采用相對危險度（RR）作為療效分析統計量。石杉堿甲組與安慰劑組治療AD有效率比較（RR值-固定效應模型）結果見圖5。采用固定效應模型（異質性檢驗：P＝0.63），治療末期AD有效率的數據合并效應量RR＝1.70[1.26，2.28]（95%CI），P＝0.0005，差異具有顯著統計學意義，說明石杉堿甲治療AD更為有效。計算Nfs＝10。

圖5 石杉堿甲組與安慰劑組治療AD有效率比較（RR值-固定效應模型）Fig 5 Comparison of effective rate on AD between huperzineAgroup and placebo group（RR-fixed effect model）

2.7 副作用比較

石杉堿甲組與安慰劑組治療產生副作用例數比較（RR值-固定效應模型）結果見圖6。采用固定效應模型（異質性檢驗：P＝0.68），石杉堿甲組與安慰劑組治療產生副作用例數的合并效應量為RR＝1.43[1.04，1.97]（95%CI），P＝0.03，差異具有顯著統計學意義，說明石杉堿甲治療組較安慰劑組更易產生副作用。計算Nfs＝3，表明發(fā)表偏倚較大，應擴大樣本量進行比較。

圖6 石杉堿甲組與安慰劑組治療產生副作用例數比較（RR值-固定效應模型）Fig 6 Number of cases with side effects in huperzine A group vs.placebo group（RR-fixed effect model）

3 討論

為了評估石杉堿甲治療輕、中度AD的有效性和安全性，選擇MMSE、ADL、HDS和MQ的評分改變以及副作用發(fā)生率等指標進行比較。為了盡可能減小5項隨機對照試驗之間由于基線數值、試驗周期、病例特點等帶來的異質性，定義石杉堿甲組和對照組間凈變化的差值為治療效應，并按照試驗周期進行亞組分析，合并效應時將隨機效應模型和固定效應模型的結果進行對比分析，一定程度上消除了異質性的影響?；诩{入文獻的Meta分析結果，認為石杉堿甲能有效改善和提高輕、中度AD患者的記憶和認知功能，與對照組比較差異具有統計學意義，發(fā)表偏倚影響較小。在藥物安全性方面，石杉堿甲組較安慰劑組更易產生一些副作用，但多為輕度不良反應，對治療影響不大。但由于樣本量較小，存在一些發(fā)表偏倚，有待更多高質量的臨床隨機對照試驗的開展。

3.1 療效分析

石杉堿甲是我國科學家劉嘉森等于1986年從民間草藥千層塔（蛇足石杉，Huperzia serrata）中分離得到的一種新型石松類生物堿有效單體[11]。石杉堿甲具有多靶點作用，除抑制乙酰膽堿酯酶活性外，還可通過抗氧化應激和抗細胞凋亡途徑對神經元產生保護作用，對多種實驗性記憶損害均有改善作用。

療效比較結果顯示，對輕、中度AD患者，石杉堿甲顯著提高了MMSE的評分，顯著降低了ADL的評分，且合并治療效應隨著治療時間延長逐步增大，發(fā)表偏倚均較小。此外，其還顯著提高了MQ評分，但由于納入試驗數較少，可能存在一定發(fā)表偏倚。對于HDS評分改變的比較，經敏感性分析，試驗質量的影響能逆轉結果，需擴大樣本量進行分析才能得出結論。有效率比較也顯示石杉堿甲組較對照組更為有效。

3.2 安全性分析

安全性比較顯示，石杉堿甲組較安慰劑組更易產生副作用。但由于納入文獻數較少，發(fā)表偏倚較大，故需擴大樣本量進行比較才能得出正確結論。根據納入的文獻，石杉堿甲組均未發(fā)生嚴重不良反應，且一般不經任何處理可自行消失或對癥處理后緩解，一般未中斷治療。常發(fā)生的副作用為輕度的膽堿能興奮癥狀，如頭暈、惡心、食欲缺乏、腹痛等不良反應。5項研究中，石杉堿甲組退出試驗的有3例，分別為：張振馨（2002）出現惡心和厭食而停藥1例，陽初玉（2003）2例因頭暈、惡心而停藥；對照組退出試驗的有4例，分別為：張振馨（2002）出現胸悶、心動過緩和頭痛各1例均退出試驗，陽初玉（2003）2例因頭暈、惡心而停藥。由此可見，石杉堿甲副作用相對較少，安全性較好，是治療AD患者認知功能障礙和記憶障礙的較理想藥，而且石杉堿甲價格較國外同類藥物低，有較好的推廣應用前景。

3.3 本研究的局限性及對后續(xù)研究的啟示

考慮本研究納入的5項隨機對照試驗均有一定的樣本量和試驗周期，筆者認為本研究的結論有一定參考性。但本Meta分析所納入的文獻樣本例數較少，觀察時間較短，并且未用死亡率作為終點研究指標，存在局限性，這些均可能影響本研究的結果。因此，有待于開展更嚴格的多中心隨機雙盲對照試驗，以獲得更嚴謹客觀的臨床證據，進一步綜合評價石杉堿甲治療輕、中度AD的有效性和安全性。

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