結合用藥分析探討臨床藥師的藥學思維

王玲，姚遠兵，劉穎，黃瑾（1.湖北荊門市第一人民醫院藥劑科，荊門市 448000；.湖北宜昌市第一人民醫院藥劑科，宜昌市 44000；.湖北十堰市鄖陽醫學院附屬人民醫院消化內科，十堰市 44000；4.第二軍醫大學長海醫院藥學部，上海市 004）

藥師參與合理用藥是臨床藥學工作的核心內容。藥師深入臨床，如何通過疾病的臨床表現、診斷要點和實驗室檢查結果進行分析，怎樣應用所掌握的疾病處理原則和藥物的作用機制、藥效學、藥動學、用法用量、不良反應、藥物相互作用等知識，在臨床藥物治療中發現、解決及防止出現用藥問題，是藥師能夠參與藥物治療的重要因素?，F結合1例急性胰腺炎患者的用藥醫囑進行分析，探討臨床藥師的藥學思維。

1 病例摘要

某患者，男性，36歲，因“上腹痛10 d伴黃疸，再發加重1 d”入院?；颊?0 d前起無明顯誘因出現上腹痛，伴黃疸、尿黃，在院外輸液治療（頭孢菌素類，具體不詳）1周后腹痛消失，仍有黃疸，今晨患者腹痛加重，伴有腹脹、出冷汗。既往無特殊病史。查體：體溫（T）36.1℃，脈搏（P）每分鐘78次，呼吸（R）每分鐘19次，血壓（BP）126/91 mmHg（1 mmHg＝133.322 Pa），急性病容，皮膚鞏膜明顯黃染，上腹及左側腹壓痛，無反跳痛，Murphy征（+），腸鳴音減弱。白細胞（WBC）計數13.96×109·L－1，中性粒細胞百分比（N%）：90.7%，血淀粉酶（AMY）1440 IU·L－1；肝功能：丙氨酸氨基轉移酶（ALT）209.6 IU·L－1，天冬氨酸氨基轉移酶（AST）72.3 IU·L－1，血清總膽紅素（TBIL）78.1 μmol·L－1，結合膽紅素（DBIL）47.4 μmol·L－1，γ-谷氨酰轉移酶（GGT）1091.3 IU·L－1，堿性磷酸酶（ALP）406 IU·L－1，空腹血糖（GLU）7.62 mmol·L－1；胰腺CT示：膽囊結石膽囊炎、肝外膽管結石、膽總管擴張、胰腺炎并腹腔積液。診斷：膽源性重癥急性胰腺炎（BSAP）。入院后即告知病重、禁食。首日用藥醫囑見表1。

表1 首日用藥醫囑單Tab 1 First-day medication order

2 用藥方案分析

根據患者癥狀、體征及輔助檢查，排除其他疾病，膽源性急性胰腺炎（BAP）診斷成立。APCT掃描，根據炎癥的嚴重程度分級為A～E級[1]。A級：正常胰腺；B級：胰腺實質改變，包括局部或彌漫的腺體增大；C級：胰腺實質及周圍炎癥改變，胰周輕度滲出；D級：除C級外，胰周滲出顯著，胰腺實質內或胰周單個液體積聚；E級：廣泛的胰腺內、外積液，包括胰腺和脂肪壞死，胰腺膿腫。A～C級：臨床上為輕癥急性胰腺炎（MAP）；D～E級：臨床上為重癥急性胰腺炎（SAP）。該患者CT分級為D級，為BSAP。同時，患者伴黃疸、膽囊結石膽囊炎、肝外膽管結石及膽總管擴張，膽道梗阻不解除，病情隨時可能加重，行內鏡下Oddi括約肌切開術及鼻膽管引流術利于控制病情，但患者要求先予保守治療。BSAP保守治療以綜合治療為主，用藥種類較多，藥師應主要關注抗菌藥物的選擇、生長抑素的給藥劑量與方式、藥物配伍情況及可能發生不良反應的預防和監測，等等。另外，患者肝功能受損、膽管梗阻，需避免給予加重肝臟損害及通過膽道排泄的藥物；血糖升高，應注意監測，并避免應用可致血糖升高的藥物。

2.1 藥物選擇

根據2003年中華醫學會消化病學分會發布的《急性胰腺炎診治指南（草案）》（簡稱《指南》）[1]，在積極補足血容量，維持水、電解質和酸堿平衡等的基礎上，給予生長抑素注射液、注射用泮托拉唑鈉、丹參注射液、奧硝唑氯化鈉注射液和柴芍承氣湯等，均符合《指南》推薦。

《指南》明確指出，BSAP應常規使用抗生素，胰腺感染的致病菌主要為革蘭陰性菌和厭氧菌等腸道常駐菌，抗生素的應用需遵循：抗菌譜以抗革蘭陰性菌和厭氧菌為主、脂溶性強、有效通過血胰屏障等3大原則，推薦甲硝唑聯合喹諾酮類藥為一線用藥，療效不佳時改用亞胺培南/西司他丁鈉或根據藥敏試驗結果選藥。此外[2]，第3代頭孢菌素也可通過血胰屏障，但療效較碳青霉烯類、喹諾酮類藥及甲硝唑低。有學者[3]結合國內、外研究進展，主張預防性用藥首選喹諾酮類+甲硝唑注射液，如感染嚴重則加用第3代頭孢菌素或亞胺培南/西司他丁鈉。根據頭孢哌酮/舒巴坦鈉的藥動學，該藥主要經腎臟排泄，約25%的頭孢哌酮和84%的舒巴坦隨尿排泄，余下的大部分頭孢哌酮經膽汁排泄，故慎用于嚴重膽道梗阻患者。

該患者癥狀嚴重，院外已給予頭孢類藥治療，但效果不理想。頭孢哌酮/舒巴坦鈉在膽內血藥濃度高，膽道感染適合，但不宜為胰腺炎一線用藥。并且，患者影像學檢查及肝功能均提示膽管梗阻，不利于頭孢哌酮排泄，使半衰期延長，易致藥物蓄積以致不良反應的發生率增加。為提高藥物治療的有效性和安全性，建議醫師結合患者具體病情和《指南》給予個體化治療方案。

2.2 藥物用法用量

抗菌藥物的給藥劑量和給藥間隔時間取決于藥物的半衰期、有無抗生素后效應及持續時間的長短、以及其殺菌作用是否有濃度依賴性等因素。對于時間依賴性抗菌藥物，由于其殺菌效果主要取決于血藥濃度超過所針對細菌的最低殺菌濃度（MIC）時間，與血藥峰濃度關系不大，且增加藥物濃度并不能有效增強藥物的抗菌活性，卻可能導致藥物蓄積而產生不良反應。因此，保證這類藥物臨床藥效的關鍵是縮短給藥間隔，維持、延長有效濃度的時間，使24 h內血藥濃度高于致病菌MIC的時間≥14 h[4]。

頭孢哌酮/舒巴坦鈉為時間依賴性抗菌藥物，根據其藥動學、藥效學，靜脈滴注時應每日用藥2次，并且對于肝功能減退并膽管梗阻患者，需調整給藥劑量。頭孢哌酮/舒巴坦鈉常規給藥劑量為2～4 g，嚴重感染可加至8 g，均分2次給藥。本病例中，應用頭孢哌酮/舒巴坦鈉5 g，qd，嚴重超量且給藥次數少，致治療效果差，極易發生不良反應，應調整用藥劑量，防止此類醫源性損傷出現。

2.3 藥物溶媒

泮托拉唑為第3代質子泵抑制劑，其結構屬苯并咪唑類，具有亞磺?；?，是弱堿性化合物，其水溶液不穩定，在酸性溶液中很快分解。其降解速度與pH值直接相關，溶媒pH值較高，與其配伍的穩定性較好，反之則穩定性差。當溶媒pH值低于7.0時[5]，泮托拉唑溶解度明顯降低，并出現變色及棕黃色沉淀，降解速度加快尤其明顯，因此在臨床應用時應避免與其它藥物尤其是酸性藥物配伍。本病例中，將泮托拉唑溶于5%葡萄糖注射液中不合理，提示藥師應隨時關注醫囑單，及時發現醫師易忽視的用藥細節。

2.4 藥物配伍

由于胰腺微血循環障礙是胰腺壞死的重要因素，故給予低分子右旋糖酐、丹參等藥物改善微循環，有助于病情的好轉。但據文獻[6]報道，盡管復方丹參注射液與右旋糖酐-40注射液配伍6 h內溶液的pH值、顏色、澄明度以及原兒茶醛和右旋糖酐-40的含量均無明顯變化，然而臨床上因兩者配伍使用所致的不良反應發生率較高，特別以過敏性休克對機體的危害最大，甚至導致死亡，因此臨床上應盡可能避免合用。在這點上藥師應發揮自身的藥學優勢，彌補醫師藥學知識的不足。

2.5 給藥途徑選擇

對于BSAP患者，生長抑素可抑制胰液和胰酶分泌，抑制胰酶合成，被《指南》推薦盡早使用。由于輸注該藥速度[7]超過50 μg·min－1時，患者會出現惡心、嘔吐現象，且生長抑素半衰期短，僅為2～3 min，用藥過程不可間斷。故本病例中，采用持續微泵的給藥途徑，利于維持穩定的血藥濃度，在獲得最大治療效果的情況下將不良反應的發生率降至最低。

2.6 藥療方案補充

BSAP患者常規予以禁食，但應補充人體每日所需的營養物質、微量元素等，故給予葡萄糖、氨基酸、氯化鉀、氯化鈉、維生素C、維生素B6等合理。但本患者空腹血糖升高，可能與胰島素釋放減少和胰高血糖素釋放增加有關。為控制血糖，藥師建議補充藥療方案，靜脈輸入葡萄糖時[8]加入相應的胰島素，按1個單位胰島素∶3～4 g葡萄糖的比例，監測血糖，根據結果適時調整胰島素用量。

綜上分析，可以看出本病例中存在很多問題，如抗菌藥物選擇欠佳，給藥劑量、給藥次數錯誤，溶媒選擇不合理，藥療方案欠缺以及合用了有配伍禁忌的藥物等。

3 可能發生的不良反應防治

3.1 嚴重、發生率較高的不良反應

3.1.1 變態反應。以頭孢哌酮、右旋糖酐-40與復方丹參注射液的報道較多，嚴重者可發生過敏性休克甚至死亡。復方丹參注射液與低分子右旋糖酐聯用時發生變態反應的幾率明顯增加，提示二者不宜配伍。臨床藥師應協助醫師避免不合理用藥，密切監護尤其有過敏史的患者，一旦出現此類不良反應，立即停藥救治。

3.1.2 腎上腺皮質激素樣作用。甘草酸經葡萄糖醛酸酶在體內水解成葡萄糖醛酸和甘草次酸，甘草次酸與肝臟內類固醇的代謝酶的親和力大于類固醇，從而阻礙了醛固酮和皮質醇在肝臟的滅活，產生明顯的皮質激素樣效應。甘草酸二銨為α體甘草酸二銨鹽，是甘草有效成分的第3代提取物，對血鈉、血糖、血鉀的影響較β體甘草酸小，但仍有高血壓、血鈉潴留、低血鉀、高血糖等不良反應的報道。臨床藥師應對患者進行預防性指導說明，密切關注血糖、血壓、血清鉀、鈉濃度，如出現異常及時提示醫師采取相應措施。

3.2 其他需注意的不良反應

復方丹參注射液導致的心力衰竭、肝損害、溶血尿毒綜合征；右旋糖酐-40導致的休克、急性腎衰；頭孢哌酮導致的雙硫侖樣反應、血小板減少、嚴重凝血功能障礙等，發生率雖小但較嚴重，藥師仍需重視。對于雙硫侖樣反應，藥師可囑咐患者在應用頭孢哌酮期間及停藥7 d內禁止飲酒，禁用含乙醇成分的藥物或食物等。

其他如神經系統的頭痛、頭暈，消化系統的惡心、腹瀉等，癥狀一般較輕微，停藥或對癥治療即可消失。藥師應告知患者可能出現的不良反應，以及怎樣避免或處理不良反應的發生。

4 小結

從本例患者的用藥分析可看出臨床藥師的藥學思維方式。首先，藥師要全面了解患者的基本情況，如主訴、現病史、既往史、輔助檢查等；其次，結合治療指南、藥物的藥理、藥效、藥動學等審核用藥醫囑，對藥物的選擇、劑量、配伍、給藥途徑等進行分析；最后，關注患者與藥物之間的關系，包括不良反應的預防與監測等。本病例中，藥師發現了多個用藥問題并提出了解決建議，并對可能發生的不良反應提出了相應的預防和處理措施。同時，藥師的藥學思維能力得到了顯著提高，也更加體現出臨床藥師工作的重要性。

總之，臨床藥師通過從藥物的選擇、用法用量、溶媒、配伍、給藥途徑、不良反應等各個方面全面分析用藥醫囑，可促使藥師不斷學習臨床相關知識，并提高對自己所掌握的藥學知識在具體病例中的應用能力，對于臨床藥師開展藥學服務，保障藥物在臨床使用過程中安全、有效、經濟具有重要意義。

[1]中華醫學會消化分會胰腺疾病學組.中國急性胰腺炎診治指南（草案）[J].中華消化雜志，2004，24（3）：190.

[2]毛恩強.重癥急性胰腺炎合并感染的防治[J].肝膽外科雜志，2006，14（6）：463.

[3]劉 巖，路 箏，李兆申，等.重癥急性胰腺炎繼發感染及其防治：310例分析[J].胃腸病學，2006，11（10）：594.

[4]郭好水.抗菌藥物注射給藥方法和投藥間隔的調查[J].醫藥導報，2006，25（10）：1076.

[5]李 軍，部敬順，張 鑒.注射用泮托拉唑鈉的穩定性考察[J].中國藥房，2005，16（21）：1655.

[6]熊芬霞.丹參注射液的配伍禁忌[J].中國藥房，2005，16（13）：1036.

[7]國家食品藥品監督管理局藥品審評中心，四川美康醫藥軟件研究開發有限公司.藥物臨床信息參考[M].2006年版.成都：四川科學技術出版社，2006：636、637.

[8]鄭芝田.胃腸病學[M].第3版.北京：人民衛生出版社，2006：1387.