四聯抗結核固定劑量復合劑的臨床療效研究

鐘球 高翠南 方蘭君 陳瑜暉 李建偉 莫卓鼎

(1.廣東省結核病防治研究所 廣州 510630;2.廣州市胸科醫院 廣州 510095;3.廣東省湛江市結核病防治所 湛江 524008)

四聯抗結核固定劑量復合劑的臨床療效研究

鐘球1高翠南2方蘭君1陳瑜暉1李建偉1莫卓鼎3

(1.廣東省結核病防治研究所 廣州 510630;2.廣州市胸科醫院 廣州 510095;3.廣東省湛江市結核病防治所 湛江 524008)

目的研究四聯抗結核固定劑量復合劑的近期療效及安全性>。方法將廣東省湛江市6個縣區登記的540例初治涂陽肺結核病人分為研究組和對照組,用對照研究方法對2組病例的臨床癥狀、治療效果和不良反應等進行對比研究>。結果(1)研究組治愈率為94.4%,對照組為92.2%,2組的治愈率比較差異無統計學意義(χ2=1.071,P=0.301);(2)2組患者相關臨床癥狀(如咳嗽、胸痛、乏力、盜汗、低熱、咯血)逐漸得到改善,2組比較差異無統計學意義(P＞0.05);(3)2、3個月末研究組痰菌陰轉率分別為90.7%、94.1%,對照組分別為89.6%,91.9%,比較差異無統計學意義(P＞0.05);X線胸片顯示空洞愈合方面,研究組的空洞閉合率為78.2%,對照組為61.2%,研究組比對照組高。(4)研究組與對照組的不良反應發生率分別為21.5%和20.0%,比較差異無統計學意義(P＞0.05);強化期對照組的消化道不良反應發生率明顯大于研究組(P＜0.05);2組血常規、肝功能異常率接近;研究組因不良反應停藥率高于對照組(P＜0.05)>。結論四聯FDC與板式組合藥具有同等的抗結核療效,不良反應發生率相近,并且在治療管理方面顯示出較大的優勢,建議推薦在我國結核病防治規劃中應用。

固定劑量復合劑;結核,肺;抗結核藥

結核病的治療需要多種藥物的聯合應用,為確保病人能聯合、足量服藥,目前我國結核病防治規劃廣泛采用板裝組合藥對病人進行抗結核治療,并取得了90%以上的高治愈率效果[1]。但板裝組合藥存在單次服用藥物劑量大的弊端,從而可能對患者的治療管理造成一定影響。固定劑量復合劑(fixeddose combination,FDC)因具有可以簡化處方、減少不合理藥、方便服藥、提高病人順應性、改善藥物供應系統以及降低結核病的耐藥發生率的優點[2],其在結核病控制中的應用日益受到人們的重視。近年我國曾在4省17縣進行FDC的應用研究,發現FDC是一種療效高、安全、服藥方便、能減少耐藥性發生的抗結核制劑,值得推廣應用[3]。但以往應用的都是二聯或三聯的FDC,近來我國已研制出4聯FDC,因此,為探討四聯FDC對初治涂陽肺結核患者的治療效果和不良反應,我們開展對四聯抗結核固定劑量復合劑的臨床療效研究,現將研究結果報告如下。

1 對象和方法

1.1 樣本量的確定 根據本省資料顯示,板式組合藥治愈率為95%,誤差為5%,檢驗水準α=0.05,1-β=0.90,根據樣本含量計算公式 N=μ2απ(1-π)/δ2,每組樣本量為 73人。按漏組率 10%～20%計算,擴充20%的樣本量達到90人。

1.2 病例選擇

1.2.1 符合《中國結核病防治規劃實施工作指南》中初治涂陽肺結核病人診斷標準的病例。

1.2.2 年齡＞14歲,無重要心、肝、腎疾病,無精神病、癲癇病,非孕婦及無已知抗結核藥物禁忌證。

1.3 研究方法

1.3.1 研究地區 湛江市的吳川、徐聞、雷州、遂溪、廉江和湛江市區6個市縣區。

1.3.2 研究組和對照組的確定 從2007年5月1日至2007年12月31日,各研究縣區分別將新登記的初治涂陽肺結核病人按結核病人登記本中的流水號排序,單數歸入研究組,雙數歸入對照組。要求每縣區在選例期間完成入選病例90例,研究組、對照組各45例。

1.3.3 所有病例治療管理均采用全程督導的方法進行。

1.4 化療方案

1.4.1 研究組 全部四聯抗結核固定劑量復合劑由沈陽紅旗制藥有限公司生產。強化期使用4聯FDC異福酰胺膠囊,每囊含 R150 mg,H75 mg,Z400 mg,E257 mg;繼續期采用2聯 FDC異福膠囊,每囊含R150 mg,H100 mg。具體使用方法：(1)4聯FDC：強化期用藥,連續2個月。于飯前30分鐘或飯后2 h頓服,1次/日。體質量30～37 kg者,2片/次;體質量35～54 kg者,3片/次;體質量55～70 kg者,4片/次;體質量≥71 kg者,5片/次。(2)2聯FDC：繼續期用藥,連續4個月。于飯前30分鐘或飯后2 h頓服,1次/日。體質量＜50 kg者,3片/次;體質量≥50 kg者,4片/次。

1.4.2 對照組 按國家結核病防治規劃中抗結核藥物組合板裝藥的化療方案,即 2H3R3E3Z3/4H3R3。具體使用方法如下：強化期每板含R0.3×2片、H0.3×2片、E0.25×5片、Z0.5×4片,逢雙日隔日服藥1次,連續2個月;繼續期每板含R0.3×2片、H0.3×2片,逢雙日隔日服藥 1次,連續4個月。

1.5 病例診斷和復查

1.5.1 病例診斷時進行3次痰涂片檢查和一次X線胸片檢查,在治療的2、5月未和療程結束時分別進行2次痰涂片復查,在療程結束時進行1次X線胸片檢查。

1.5.2 病例在治療開始前、治療2月未和療程結束時進行血常規、和肝功能檢查。

1.5.3 不良反應觀察 按治療后每月末(1,2,3,4,5,6月)隨訪登記,在病程記錄上詳細記錄發生反應的時間、持續時間、強度、處理方法和轉歸,并按與抗結核治療可能有關、可能無關、肯定有關、肯定無關和無法判斷記錄。

1.6 痰涂片檢查及治療方案調整 2個月末痰菌未陰轉時,延長1個月強化期治療,繼續治療期不變,并在3月末加查2次痰涂片。

1.7 數據處理 用軟件FoxPro6.0對數據進行處理統計,并用軟件SPSS13.0 for Window s對資料進行統計分析。

2 結果

2.1 病人基本情況 按照選例標準,共入選540例患者,研究組和對照組分別入選270例。2組病例在性別、年齡、體質量和職業等方面差異均無統計學意義(P值均＞0.05),見表1。

2.2 完成療程情況 在整個治療過程中,研究組有14例退組,256例完成全療程,完成治療率為94.8%;對照組有18例退組,252例完成全療程,完成治療率為93.3%。2組的完成治療率差異無統計學意義(χ2=0.531,P=0.466)。研究組14例退組病例中1例死亡、8例因嚴重不良反應、2例治療結束時無痰檢結果無法評定療效、2例丟失或外遷。對照組18例退組病例中5例死亡、1例因嚴重不良反應、2例治療結束時無痰檢結果無法評定療效、10例丟失或外遷。

2.3 治療效果

2.3.1 臨床癥狀 2組病人的臨床癥狀都有較大程度的改善。治療1個月后,研究組與對照組最常見癥狀的緩解率分別為：咳嗽(45.7%,52.6%)、胸痛(57.1%、56.7%)、乏力(56.8%、58.8%);治療 2個月后2組常見臨床癥狀的緩解率分別為：咳嗽(81.8%、81.1%)、胸痛 (70.4%、71.2%)、乏力(66.1%、63.7%),即強化期末2組病人的臨床癥狀已得到很大程度的緩解;治療3個月后,常見臨床癥狀的緩解率分別為：咳嗽(92.3%、91.2%)、胸痛(87.8%、87.5.0%)、乏力(95.8%、92.2%),2 組盜汗、血痰、低熱癥狀基本消失;治療六個月后,除了對照組2例仍有咳嗽、研究組1例仍有乏力以外,2組病人的臨床癥狀全部消失,研究組與對照組不同月份臨床癥狀的改善差異均無統計學意義(P＞0.05)。

2.3.2 空洞變化 在完成療程的病例中,研究組101例、對照組103例治療前X線胸片顯示有空洞。將2組治療前與療程結束時X線胸片空洞變化情況分別進行對比,治療后以空洞閉合加縮小為改善,則研究組空洞改善率95.0%(96/101),對照組91.3%(94/103),2組之間差異無統計學意義(P＞0.05)。但從空洞閉合情況分析,研究組的空洞閉合率為78.2%,對照組為61.2%,研究組的空洞以閉合形式愈合較對照組更多(P＜0.05)(表2)。

表1 2組入選病例一般項目對比

表2 2組X線胸片空洞變化情況a

表3 2組痰菌陰轉情況對比

表4 2組入選病例的治療轉歸隊列分析

表5 2組不良反應癥狀出現情況

2.3.3 痰菌陰轉情況 在治療2、3月末,研究組陰轉率分別為 90.7%、94.1%,對照組的分別為89.6%、91.9%,2組比較差異無統計學意義(表3)。

2.3.4 治療轉歸 按隊列分析方法計算,療程結束時入選病例中研究組治愈率為94.4%,對照組(92.2%),2組的治愈率比較差異無統計學意義(χ2=1.071,P ＞0.05),見表 4。

2.4 藥物不良反應 研究組和對照組各有21.5%(58/270)、20.0%(54/270)的病例出現有不良反應,2組不良反應出現率差異無統計學意義(P＞0.05)。

2.4.1 藥物不良反應臨床癥狀包括惡心、嘔吐、納差、腹部不適等消化道反應;皮膚瘙癢、皮疹、潰爛以及皮膚變色等皮膚反應;興奮不安、失眠、震顫以及多發性神經炎等神經系統癥狀;頭痛、流涕、發熱和肌肉酸痛等流感綜合征;關節疼痛、耳鳴、視覺異常、聽力下降等其他癥狀。

不良反應臨床癥狀出現總例次(考慮到有的病人可能出現不止一種不良反應,故用“例次”進行比較)為研究組93例次,對照組109例次,2組不良反應出現率相近(P＞0.05),且主要在強化期出現,繼續期明顯減少。2組病人繼續期的各種不良反應臨床癥狀出現率接近(P＞0.05)。在強化期的治療中,除對照組消化道不良反應率高于研究組外(P＜0.05),其他不良反應出現率2組間差異無統計學意義(P＞0.05),見表5。

表6 2組不良反應的實驗室檢查異常情況對比

2.4.2 2組血常規異常出現率接近(P＞0.05),且主要出現在繼續期。2組各種肝功能指標谷丙轉氨酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)、谷草轉氨酶(AST)的異常率均差異無統計學意義(P＞0.05),肝功能的異常主要出現在強化期(表6)。

2.4.3 入選540例病人中有9例因藥物嚴重不良反應而停藥,其中研究組8例,占研究組病例數的3.0%;對照組1例,占對照組病例數的0.3%,研究組因不良反應停藥率高于對照組(χ2=4.518,P＜0.05)。研究組8例停藥的病人中3例為肝功能異常,3例為皮膚瘙癢,1例為眩暈,1例因腎區疼痛而拒治;對照組1例停藥原因為皮膚瘙癢。

3 討論

3.1 世界衛生組織認為DOTS是結核病控制的最好策略,抗結核固定劑量復合劑是DOTS的重要補充[4],而使用固定劑量復合劑是有利于規則用藥,確保實現控制結核病這一目的關鍵性手段[5]。因此,WHO及國際防癆和肺部疾病聯合會主張使用固定劑量復合劑以減緩因單一藥物制劑治療結核病所引發的問題[6]。許多學者已對FDC在我國結核病控制中的應用進行研究,認為FDC安全、高效、防止產生耐藥、不良反應少、依從性高、便于藥物管理和化療管理[3,7-8]。由于目前我國結核病防治規劃制定的化療方案由4種以上的抗結核藥物配伍,而國內以往應用的都是2聯和3聯的FDC,必須另外加藥才能組成和國家結核病防治規劃推薦的抗結核化療方案相吻合。近來我國已經研制出包括乙胺丁醇在內的4聯FDC,上述問題得到解決。但4聯FDC的臨床療效如何,相關臨床資料不多,因此對4聯FDC的臨床研究非常必要。本文旨在通過對4聯FDC與板式組合藥治療初治涂陽肺結核病人的臨床療效、不良反應等進行對照研究,從而對4聯FDC在結核病臨床中的應用進行評價。

3.2 本研究結果顯示,4聯FDC在肺結核病人的應用中,無論是治愈率、臨床癥狀的改善、痰菌陰轉或者在肺部X線病灶變化中,其治療效果和目前國家結核病防治規劃應用抗結核組合板裝藥相比差異無統計學意義。證實4聯FDC在肺結核病的治療中具有可靠療效。同時從2組病人肺部空洞變化情況的對比可見,經過治療雖然2組空洞均得到改善,并且均以閉合為主要愈合方式,但是研究組病人的空洞閉合率較對照組高,與趙慶蓉等的研究結果不同[9]。另外,在相同的管理方式下,板式組合藥組病人的管理丟失率明顯比FDC組高,可能與FDC服藥數量較少,服藥方式更方便而使病人更能夠堅持治療有關。因為,在強化期,板式組合藥組病人每次需吞咽13片的藥物,而FDC組病人只需服藥2～4片即可,大大較少服藥片數,提示FDC能提高病人治療的依從性。

3.3 本研究中,FDC組與板式組合藥組病人總的藥物不良反應出現情況相似,與以往的相關報道相同[10]。板式組合藥組病人的消化道癥狀發生率較研究組高,并且此差異只表現在強化期,考慮是因為在強化期中,應用板式組合藥所含藥物的片數及種類均較多,容易引起吞咽困難、惡心等消化道癥狀及病人對服藥的畏懼心理;而4聯FDC明顯簡化了用藥,有助于減少病人的畏懼心理和消化道反應,因此也體現了4聯FDC簡化服藥方法、較少服藥片數的優勢。但因藥物不良反應停藥的病例FDC組比板式組合藥組多見,可能與復合劑中的某些成份有關,提示4聯FDC在制造工藝上還需要改進。

綜上所述,4聯FDC具有與組合板裝藥相同的抗結核療效,并且在治療管理方面顯示出較大的優勢,建議推薦在我國結核病防治規劃中應用。

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Study on clinical efficacy of four-drug fixed-dose combinations in tuberculosis treatment

Zhong Qiu1,Gao Cuinan2,Fang Lanjun1,Cheng Y uhui1,Li Jianwei1,Mo Zhuoding
1.Tuberculosis research institute of Guangdong province,Guangzhou510630,China;
2.Guangzhou chest hospital,Guangzhou,510095,China;
3.Zhanjiang City Dispensary for Tuberculosis Treatment and Prevention,Zhanjiang,524008,China

ObjectiveTo study the short-term efficacy and safety of four-drug fixed-dose combinations(FDC)in tuberculosis treatment.Methods540 registered smear positive pulmonary tuberculosis cases in six counties of Zhanjiang city were divided into 2 groups,with the case group taking FDC and control group taking the blister pack.The clinical manifestation,treatment outcome and adverse reaction were compared between two groups.Results(1)the cure rates for FDC group and control group were 94.4%and 92.2%respectively.There was no significant difference between two groups(χ2=1.071,P=0.301).(2)Related clinical symptoms(such as cough,chest pain,fatigue,night sweats,fever,hemoptysis)both gradually improved,no significant difference between the two groups(P＞0.05);(3)The sputum conversion rates at the end of 2ndand 3rdmonth were 90.7%and 94.1%in the FDC group and 89.6%and 91.9%in the control group,and no significant difference between two groups(P＞0.05).Chest radiography showed that the cavity closure rate at the end of treatment in the FDC group was 78.2%,higher than that in the control group(61.2%).(4)In the FDC group and the control group,the rate of adverse reactions was 21.5%and 20.0%respectively,with no significant difference between the two groups(P＞0.05).In the intensive phase,gastrointestinal adverse reactions in the control group were significantly greater than the FDC group(P＜0.05).T he abnormal rate of blood routine and liver function was similar in the two groups.The discontinuation rate due to adverse reactions in FDC group was higher than control group.ConclusionFour-drug FDCs and blister pack drug have equal efficacy in TB treatment,and similar incidence of adverse reactions.FDCs showed great advantages in TB patients management.Therefore,it is recommended to apply FDCs in National TB Program.

fixed-dose combination;tuberculosis,pulmonary;antitubercular agents

Zhong Qiu(zhongqiu@vip.163.com)

鐘球(zhongqiu@vip.163.com)

廣東省醫學科學技術研究基金項目,編號：WSTJJ20061227440803195912292422

2009-08-07)

(本文編輯：范永德)