體外循環(huán)心臟手術中腦損傷與炎癥反應關系的探討

陶云霞

美國國家衛(wèi)生研究所(National Institutes of Health)資料顯示，小兒心臟術后腦部并發(fā)癥發(fā)生率為1% ～25%，各種并發(fā)癥包括精神障礙、大腦麻痹以及終生的語言和學習障礙等。Cernainu報道，小兒先心病術后住院期間腦部并發(fā)癥為5.9%。近年來人們對炎性反應以及缺血缺氧性腦損傷的病理生理機制認識不斷加深，蛋白類生化標志物、細胞因子及粘附分子等在全身炎性反應以及缺血缺氧性腦損傷中的作用越來越受到人們的關注。本文通過患兒CPB心臟手術期間應用烏司他丁，在圍CPB期檢測不同時間點血液中的S100β蛋白、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10、NSE 濃度的變化，探討體外循環(huán)心臟手術中腦損傷的可能機制及其與炎癥反應的關系。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 選擇2006年3～7月在駐馬店市中心醫(yī)院心胸外科行VSD修補術的患兒24例，年齡5～10歲，其中男14例、女10例，根據(jù)臨床癥狀、體征及心臟超聲心動圖、胸片、心電圖等確立診斷。24例入選患兒隨機(參照自然數(shù)隨機排列表)分為烏司它丁組(UTI組)和對照組，每組12例，兩組間各項指標差異無統(tǒng)計學意義。

1.2 24例入選患兒隨機(參照自然數(shù)隨機排列表)分為烏司它丁組(UTI組)和對照組，每組12例，兩組間各項指標差異無統(tǒng)計學意義。手術在氣管插管靜脈復合麻醉下進行，轉流期間保持灌注壓不低于40～50 mm Hg，血氣、電解質保持穩(wěn)定，術中使用動脈端連續(xù)壓力和HCT監(jiān)測。UTI組共給于烏司它丁2萬U/kg，用生理鹽水稀釋到1萬U/ml，于麻醉后立即靜脈注射1萬U/kg，0.5萬U/kg加入到CPB預沖液中，隨轉流進入體內(nèi)，0.5萬U/kg于主動脈開放前5 min加入到CPB機內(nèi)。對照組以等容量生理鹽水代替。

1.3 標本采集與檢測 分別于T1、T2、T3和T4采血樣，采用ELISA法測S100β蛋白和NSE，試劑由大連泛邦化工技術開發(fā)有限公司提供。放免法測 TNF-α、白 IL-1β、IL-8、IL-10，試劑由解放軍總醫(yī)院科技開發(fā)有限公司提供。

1.4 統(tǒng)計學處理 由于CPB時血液稀釋的影響，需對上述檢測指標測定值同HCT進行矯正。矯正公式采用:矯正值=實測值×轉流前HCT值/實測HCT值。各計量數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標準差()表示，統(tǒng)計學處理由SPSS for windows 10.0軟件包完成。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

UTI組和對照組患兒的年齡、體重、主動脈阻斷時間、體外循環(huán)時間差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。兩組均無術中和術后死亡及嚴重并發(fā)癥發(fā)生。所有患者均痊愈出院。兩組患兒圍CPB期血漿S100β、NSE濃度，均于CPB過程中升高，CPB后30 min達最高值。兩組患兒血漿S100β在CPB后各時點與CPB前比較差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。兩組間的比較發(fā)現(xiàn)，兩組患兒S100β水平在CPB前(T1)差異無統(tǒng)計學意義，在體外循環(huán)后(T2、T3、T4)，UTI組血漿 S100β 水平明顯低于對照組，兩組差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。(見表1)兩組患兒細胞因子 TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10濃度在 CPB 前(T1)比較，差異均無統(tǒng)計學意義，在CPB后各時點(T2、T3、T4)比CPB前(T1)濃度升高，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。其中UTI組TNF-α、IL-6、IL-8濃度 在CPB后各時點(T2、T3、T4)低于對照組;UTI組IL-10濃度在CPB后各時點(T2、T3、T4)高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)(見表2)。

表1 兩組患兒圍CPB期各時點血漿S100β和NSE濃度變化(n=12，)

表1 兩組患兒圍CPB期各時點血漿S100β和NSE濃度變化(n=12，)

注:與CPB前比較:*P＜0.05，組間比較:#P＜0.05

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表2 兩組患兒圍CPB期各時點血漿細胞因子濃度變化(n=12，)

表2 兩組患兒圍CPB期各時點血漿細胞因子濃度變化(n=12，)

注:與CPB前比較:*P＜0.05，組間比較:#P＜0.05

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3 討論

體外循環(huán)(CPB)時血液直接與人工心肺機的異物表面相接觸、手術創(chuàng)傷、器官的缺血再灌注等均可誘發(fā)補體、凝血因子、纖維蛋白呈瀑布樣激活，黏附分子表達，并使單核巨噬細胞及中性粒細胞釋放細胞因子，導致術后全身炎性反應，炎性反應在術后的組織損傷及器官功能失調(diào)中起重要作用，調(diào)控這種炎性反應對心臟手術患者的恢復有重要影響［1］。在各種實驗性腦缺血動物模型以及臨床實驗中，已經(jīng)證實腦缺血損傷后在受損區(qū)有大量細胞因子的表達和炎細胞的浸潤。通過炎癥反應，一方面在一定程度上起到神經(jīng)保護作用;另一方面炎癥因子的過度表達又可加重腦組織損傷，缺血后短時間內(nèi)即可發(fā)生炎癥反應，尤其在再灌注中更加明顯。

在缺血缺氧性腦損傷早期，神經(jīng)膠質細胞被激活，反應性增生，神經(jīng)元胞體膜完整性破壞，釋放出大量S100β蛋白通過受損血腦屏障到達血液。因此，血液中S100β蛋白水平可作為體外循環(huán)術后評價腦損傷的可靠指標，是腦損傷的早期標志。Kim等［2］認為它是迄今最能反映腦損傷程度的特異性蛋白。NSE集中存在于神經(jīng)元和軸突中，當神經(jīng)元受損時破壞了膜的完整性，NSE即從胞漿釋放到細胞外間隙。Isgro研究表明，在腦外傷和缺血性腦損傷模型中，腦脊液NSE的增高能反映腦損傷的程度［3］。NSE是反映CPB心臟手術后腦損傷的早期敏感標志物。本研究結果表明，兩組患兒圍CPB期T2-4 S100β蛋白、NSE濃度較T1升高，說明嬰幼兒CPB下心臟直視術引起了腦損傷。

細胞因子在CPB心臟直視術腦缺血再灌注炎癥損傷過程中具有廣泛作用，既可直接或間接參與炎癥細胞的活化和浸潤，又可在腦水腫的形成中起重要作用。TNF-a，IL-6，IL-8是促炎細胞因子的代表;IL-10是抗炎癥細胞因子的代表。它具有很強的抗炎癥作用，普遍認為IL-10在許多病理情況下可能是一種有效的抗炎癥物質。本研究發(fā)現(xiàn)，UTI組患兒CPB術中和術后TNF-a，I L-6，IL-8等炎癥因子明顯低于對照組，而IL-10明顯高于對照組，其濃度差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05或 P＜0.01)。S100β蛋白、NSE升高的峰值與TNF-α、IL-6、IL-8以及IL-10出現(xiàn)的峰值基本一致，都在CPB后30 min。這說明，嬰幼兒CPB心臟直視術引起腦損傷的機制可能與促炎因子的釋放、增加抗炎細胞因子的生成有關。體外循環(huán)引起的炎癥反應導致一系列炎性因子的釋放，容易造成腦組織損傷，引起腦水腫，并破壞血腦屏障，使其通透性增高，造成S100蛋白和NSE向血漿中釋放。

本研究中兩組患兒術后均恢復順利，沒有發(fā)現(xiàn)明顯的神經(jīng)精神癥狀和體征，可能與我們所選的患兒畸形不復雜，CPB時間較短等有關，但不能排除在亞臨床型的腦損傷。

總之，嬰幼兒CPB下心內(nèi)直視術對腦有一定的損傷，腦損傷的機制可能是與CPB期促炎細胞因子的釋放、上調(diào)抗炎細胞因子作用有關。

［1］Murkin JM.Etiology and incidence of braind ysfunetuion after cardiac surgery.J Cardiothorac Vasc Anesth，1999，13(4S uppl1):12-17.

［2］Kim JS，Yoon SS，Kim YH，et al.Serial measurement of interleukin-6，transforming growth factor beta and S100 protein in patients with acute stroke.Stroke，1996，27(9):1553-1557.

［3］Isgro F，Schmidt Ch，Pohl P.A predictive parameter in patients with brain related complications after cardiac surgery.Eur.J Cardiothoracic Surgery，1997，11:640-644.