中成藥質量標準局限性探討

萬仁甫 肖宏浩 曾一心

（江西中醫學院藥學院，江西 南昌市 330004）

《藥品管理法》第32條第1款指出“藥品必須符合藥品標準”。第48、49條規定“藥品所含成分與國家藥品標準規定的成分不符的情形為假藥；藥品成分的含量不符合國家藥品標準的，為劣藥”。由此可見，國家藥品標準是藥品質量評價中的法定依據。

1 中成藥標準的特殊性

中成藥區別于化學藥的一個重要特征是成分的非單一性，即由多種成分組成，不像化學藥那樣由結構清晰、成分單一的化合物組成。而實際成分的非單一性只是中成藥區別于化學藥的表象，其內在源于其成分的不可控性，進而產生成分定量甚至定性的困難。中成藥組方多為復方，方中包括多味藥，每味藥含有多種成分，并且在制劑過程中多味藥混合在一起還會發生可逆或不可逆的化學反應。復雜的成分，難以確定的有效成分使得中成藥標準的制定具有一定的難度。

因為成分的非單一性，對于中成藥來說，國家藥品標準只能是做出合格藥品判斷的必要條件，而不是充分必要條件[1]。因為中成藥藥品標準不可能將藥品中所有物質列為檢驗項目，而只是保證藥品安全、有效前提下，在必要、可能的范圍進行指標性成分檢測。然而，僅僅以指標性成分的含量測定作為基本衡量依據的藥品檢驗結論從理論上在判斷藥品是否合格上缺乏可靠性，甚至有可能被檢驗報告的結論所欺騙、蒙蔽。

中成藥標準中處方和制法是其必須項目。由于標準中的指標性成分的含量測定只能有限地對中成藥質量進行判斷，所以必須從生產工藝方面來加以彌補。因此，在標準中對制法做出規定是必要的。而化學藥品標準中則沒有制法項目。部分中成藥藥品標準不能完全控制和反映藥品質量，仍需要靠監督投料、控制生產工藝的辦法控制藥品質量。

2 現有中成藥標準的局限性

長期以來，我國對中藥材、中藥飲片和中成藥的質量控制一直停留在經驗鑒別和靠社會道德約束的層面。自古有云：“丸、散、膏、丹，神仙難辨”。雖然中藥標準化工作一直得到各方面的重視，但由于中成藥本身的特點，中成藥質量標準存在的問題仍然較為突出。現階段的中成藥質量控制模式基本上是借鑒化學藥品質量控制的模式，借助于文獻報道選定制劑制備所用中藥材中的某一有效成分、特征成分或指標成分，建立以光譜、色譜為主的檢測方法來實施[2]。這種唯有效成分或指標性成分傾向的藥品標準仍然存在較大的局限性。

2.1 中成藥藥品標準的理論缺陷

由于中成藥檢驗的項目主要是指標性成分，而中成藥成分眾多，即使檢驗符合藥典要求，也就說藥品檢驗報告合格，并不能說明該中成藥就是合格且符合療效預期的藥品。該檢驗項目的設立只能表明，當該檢驗項目不合格時，可以判斷該藥是不合格的，即假藥或劣藥。在某種情況下，即使符合藥品標準的規定，也不能保證其質量。如使用霉變變質中藥材生產的中成藥，藥材中的部分化學成分已經發生變化，但由于中成藥質量標準僅對指標成分進行檢測，其檢驗結果并不一定不符合藥品標準規定。

藥品注冊標準是國家藥品標準之一。制定藥品注冊標準是基于藥品注冊申請人的研究資料和國家對于藥品上市的基本要求，或者是允許已上市藥品繼續生產、使用的基本規定。然而當生產工藝、原料、輔料、包裝材料、關鍵人員等要素發生變化時，其藥品注冊標準相關項目則可能發生變化。如果仍然以原有檢驗項目是否合格作為判斷藥品質量的依據時則可能出現誤判。

2.2 中成藥藥品標準的格式問題

據專業文獻顯示，中成藥藥品標準多少存在如下問題：①功能主治描述不規范：病證不分，用詞不規范；功效描述不嚴謹，治療范圍過于寬泛；注意事項不夠全面等。②制劑工藝簡單或無描述，檢測項目少，相當數量的品種無專屬性鑒別，更無含量測定，難以控制其質量。③由于技術原因，有部分品種重復收載和同方異名或同名異方問題。④部分品種處方、制法、規格等項目不全或未收載[3]。

制法（生產工藝）是中成藥藥品標準的特點，化學藥品標準中沒有生產工藝規定。但是，相當數量的中成藥標準沒有規定生產工藝，即使規定了生產工藝的，也有不少生產工藝不能執行。這是因為藥品生產企業因生產設備不同難以執行統一的規定，標準的起草者往往根據自己的生產設備制定工藝條件，而其他藥品生產企業難以與其完全相同，即使是起草標準的藥品生產企業，由于設備的變更，也難以按照原標準規定的生產工藝執行。例如，丸劑生產大多換為擠丸機生產，加蜜的量和傳統工藝是不同的；此外，片劑、膠囊劑、顆粒劑等固體制劑因提取設備不同，提取物收得率亦不相同，按照生產工藝規定加入固定比例的輔料量則制成量不同，難以達到相同的片重、粒重或者袋重（顆粒劑）規格。

2.3 中成藥質量標準不能直接評價療效

從整體上看，中成藥標準技術水平含量仍然偏低。質量控制的目標是保證藥品的安全和療效，而現階段的中成藥質量標準并不能完全達到這一最終目的。對于組成藥物多，成分極其復雜的中成藥，很難用其中一味藥的某個化學成分的作用來闡述其藥效；同樣，也很難用其中一個或幾個有效成分的含量來控制中藥制劑的質量。僅僅依賴中成藥標準來進行的質量控制方法欠完善，也不符合中醫的整體思想。

標準中的檢測項目缺乏專屬性。專屬性系指在諸如雜質、降解產物、輔料等其他成分可能存在的情況下，采用的方法能正確測定出被測物的特性。目前，在中成藥的國家藥品標準中仍存在著相當數量的品種無專屬性的成分鑒別，即使部分藥品標準有相應的成分鑒別項目，但其設置的具體成分鑒定的項目數量一般極少能超過五個以上，較多的仍是不專屬的理化指標鑒別。由于有效成分不清，在制定檢測項目時便出現了指標成分，并且指標成分的選取還存在著一定的隨意性。加之，一般中成藥的質量標準中含量測定控制的指標成分含量僅占制劑總固體含量的百分之幾、千分之幾甚至更低。這樣含量測定指標的選擇并不是有效成分，僅是指標成分而且含量偏少，對質量控制的作用有限[4]。

中成藥國家藥品標準無專屬性的成分鑒別，若單獨以鑒定樣品是否含有規定成分作為判定假藥的唯一依據，這樣只會為非法分子假冒不需進行成分鑒別的藥品提供有利的空間，而不利于保障人體的用藥安全。例如，使用皮革下腳料生產出來的“阿膠”理論上必然構成劣藥。但是，由于劣質原料的指標性成分的含量也許并不低而出現檢驗結果為合格藥品的情形，這種局限性顯然容易被企業道德缺失的廠商利用。

再如六味地黃丸是由熟地、山茱萸、山藥、茯苓、丹皮、澤瀉六味中藥通過君臣佐使配伍組成的，中國藥典2005版中規定，六味地黃丸在成品中以檢測馬錢苷和丹皮酚的含量為標準，依據是山茱萸和牡丹皮分別含有以上兩種成分。但僅檢測這兩種成分，一不能證明處方藥品是否齊全，二檢查不出原料藥質量的等級規格，三檢查不出劑量是否準確，另外這兩種成分也不能代表此方的有效成分。因此，含量測定難以保證中成藥的質量和療效。中成藥的檢驗采取成品抽樣對某些成分進行含量測定，造成不法生產企業為達到某些成分的檢測合格，采取用含相同成分的劣質藥或假藥蒙混過關。

另外，中成藥檢驗技術還難以面對紛繁復雜的中成藥原料。原料是影響中成藥質量的關鍵因素，中成藥的原料基本是中藥飲片以及生藥。由于中成藥原料品種繁多，具體影響到這些原料質量的因素十分復雜，常見的有：一藥多基源，同名異物或同物異名，產地的道地與非道地，采收時期是否準確，炮制是否得法，用藥部位的準確選用與否，非藥用部分是否超標，是否人為摻假等等。以目前的原料鑒定檢驗技術，依據中成藥標準對中成藥進行檢驗無法全面對原料是否符合藥用要求進行確切的證明，故難以做出科學的質量評價。

3 中成藥標準缺陷產生的不良后果

3.1 中成藥注射劑標準水平低導致不良反應頻發

作為傳統中藥的一個創新劑型，中藥注射劑在臨床上的使用量增長迅速。據統計，2008年銷售排名前10位的中成藥品種中，中藥注射劑占了其中的6種。但是隨著臨床使用頻次的增加，魚腥草事件、刺五加事件、茵梔黃事件、雙黃連事件也在近年相繼發生。數據顯示，中藥注射劑不良反應的發生率和不良反應嚴重程度，都遠遠大于傳統中藥品種。曾被視為中藥現代化突破口的中藥注射劑事故頻頻，其安全性引發了社會的廣泛關注。中藥注射劑安全性質量事件，集中、突出地暴露出現行的中藥注射劑藥品標準水平不高，存在著安全方面的缺陷。

3.2 企業道德缺失導致中成藥標準危機

激烈的市場競爭忽視了從業人員的道德修養的培養，相當一部分從業人員只重經濟利益，不講道德原則，沒有社會責任心。現行中成藥藥品標準的內在缺陷與局限給一些道德缺失的企業以可乘之機。一些偽劣中成藥，很可能利用檢驗技術上的一些漏洞，披上“合格”的外衣，流入市場，危害用藥人群。

3.2.1企業道德缺失，利用標準缺陷目前中成藥標準缺陷是客觀存在的。檢測項目的以偏概全直接導致的就是產品質量控制的失效，而利用產品質量控制的缺陷進行摻假造假會形成一個隱蔽的結果，即一個偽劣產品按著質量標準的檢驗是完全合格的。但流入市場后對消費者造成嚴重危害后才暴露出了其內在的缺陷。這種質量控制的缺陷性導致的惡果便是使檢測、監督部門的監督失去了效力。一些缺乏商業道德的中成藥生產廠家便利用這種質量檢驗的缺陷降低生產成本，甚至摻假造假。比如在質量標準上有檢查項的，能少投料就少投料；在質量標準上沒有檢查項的，能不投料就不投料。由于受技術限制和經濟利益的雙重影響，往往生產出來的中成藥藥不合方，質量低劣，療效也大打折扣，卻能通過藥品檢驗拿到檢驗“合格”的藥品質量檢驗報告書。

例如，每瓶60片規格的復方丹參片的最低出廠價約為1.8元，正常批發價約為2.6元/瓶；而個別廠家生產的復方丹參片批發價僅為0.6～0.8元/瓶。如此低價的復方丹參片是如何生產出來的呢？一種可能性是在加工生產過程中不加三七，或只加少量三七。在復方丹參片的藥品標準中，對三七的含量未做要求；檢驗中只對三七皂苷R1、人參皂苷Rb1、Rg1的含量進行檢測。而以三七蘆頭提取制成的三七總皂苷與三七有類似的檢測結果，其價格卻只有三七價格的1/20。可以推測，低于正常價格的復方丹參片很可能是添加了價格較低的三七總皂苷。這類非正常低價的復方丹參片雖然可能被檢定為合格藥品，但實際上卻是假藥。

最近，阿膠生產過程中大量出現使用皮革下腳料或馬皮作為原料，也凸現了這種現象開始在部分中成藥生產企業蔓延。甚至一些缺乏誠信的企業在生產過程的投料工序中經常使用一些伎倆來欺騙藥品檢驗單位。比如一些組方十分復雜的中成藥，其中有一味藥物使用量很少，卻很昂貴或者提取成本很高，這些生產者在投料時或許根本不去投放該藥材，而是想方設法搞到藥品檢驗中需要用到的對照品，直接向半成品中成藥中噴灑或者摻入。這樣，在進行藥物檢驗時，藥品檢驗報告結果就會得到某種有效成分與標準品、對照品相符的結論，將這種根本不含該藥物的中成藥認定為“合格”。

3.2.2中成藥違法添加化學藥中成藥違法添加化學藥。中成藥一般藥效平穩、起效相對化學藥較慢，按照國家藥品標準生產，各廠家的藥品效果差異不大。為搶占市場，一些企業往中成藥里違法添加化學成分，以使藥品有立竿見影的效果。

中成藥中添加違禁化學物質等制造假劣藥品違法行為也正是利用中成藥成分多而檢測項目偏少的漏洞為非作歹的。“糖脂寧膠囊”假藥事件暴露了在中成藥里添加化學藥的行業“潛規則”。以目前藥監局的查處情況來看，降壓、降糖、降血脂、壯陽、減肥這五類中成藥特別容易出現違法添加化學藥的現象。其中降糖類中成藥非法添加格列齊特、苯乙雙胍等化學藥物[5]，補腎類中成藥非法添加西地那非等化學藥物。中成藥中添加化學藥物極易導致患者出現重復用藥甚至藥物中毒，存在嚴重藥品安全隱患。

4 解決中成藥標準局限性的建議

4.1 正確認識中成藥標準的局限性

中成藥標準提高是近期我國藥品標準提升工作的重點。中成藥研究長期以來投入不足，欠賬較多。需要認真研究中成藥質量控制和質量評價模式，建立符合中成藥特點的標準體系，切實提高中成藥質量水平。在一定意義上，國家藥品標準是有限標準，有前提的標準，標準存在著一定的局限性將是長期的，只能隨著科技水平的提高在發展中逐步予以提升。但是，檢驗不合格藥品卻是可以做出不合格結論的，檢驗的主要意義就在于此。中成藥監管部門應當積極制定科學有效的藥品標準，開展全面質量控制，從而提高中成藥檢驗技術，提高企業道德水平，這將是破解標準危機的必要途徑。

4.2 嚴格監控中成藥生產工藝

制法（生產工藝）是中成藥藥品標準的特點，中成藥要準確地評價藥品質量，應該結合藥品檢驗結果、生產工藝、GAP、GMP等規范執行情況的評價，才可能綜合得出藥品質量的正確結論。在原料選擇上嚴格把關，中成藥的質量標準擬增加原料藥的優劣、等級等內容，不應以所含化學成分作為單一的檢測標準，對中藥制劑工藝過程的控制要求也應當直接在藥品標準中加以體現[6]。

4.3 建立多指標含量測定的思路

質量標準對中藥制劑的質量控制應當兼顧“點”和“面”，即要檢測某個成分的含量，也要檢測某類成分的含量，提高所確定的含測成分與藥品安全有效的相關性，以達到不斷完善提高中藥質量標準可控性的目的。因此，有必要在質量標準中建立多指標含量測定。即處方中含有多個明確有效成分的，或者處方中藥味分別按不同路線提取等各種不同情況下，均有必要研究建立多個指標的含量測定。嚴防添加中成藥類似功效的化學成分，建議在部分中成藥標準中增加違禁或同類治療功效的化學成分的檢測項目。

[1]宋民憲.建立科學的中成藥標準體系 [N].醫藥經濟報,2009-04-28(F02).

[2]王躍生.中藥質量標準現代化發展現狀與思考[J].中國中藥雜志，2003，28(12)：1108-1110.

[3]周愛珍，董曉燁，尹華.中藥制劑質量標準現代化的探討[J].中華中醫藥學刊，2007，25(7)：1457-1459.

[4]肖小河.中藥質量控制方法應走向多元 [N].中國醫藥報，2007-03-08(B06).

[5]賈善學，丁昌城.三十種降糖中成藥摻假情況考察[J].中國藥師,2008,11(8):997-998.

[6]李蒙蒙.略談中成藥質量標準制法項中存在的若干問題及其改進建議[J].中國藥品標準,2005，6(6):372-375.