銀杏葉制劑對輕度認知障礙患者認知功能及腦血流的影響

李小黎 ，侯秀娟 ，李 俠

（1.北京中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院腦病中心，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院，北京 100078）

癡呆的發(fā)病率隨著社會老齡化而日趨升高。癡呆的發(fā)生是一個漸進的過程，之前存在很長的臨床過渡狀態(tài)。輕度認知障礙（mild cognitiveimpairment，MCI）是介于癡呆與正常老化之間的一種認知損害狀態(tài)[1]，很可能發(fā)展為阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）。因此，早期干預MCI能夠降低AD的發(fā)病率，延緩癡呆的進展，減輕由此所帶來的社會和家庭負擔[2]。

銀杏葉為銀杏科植物銀杏（Ginkogo biloba L.）的干燥葉，藥理研究顯示它含有黃酮類成分和萜內酯等化學成分，具有抗氧化、抗自由基、增加腦血流量、改善記憶力等多種藥理作用，用于治療癡呆具有較好的療效[3-4]。本課題組從神經心理學和腦血流變化等方面觀察了國產銀杏葉片對MCI的干預效果，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 診斷及納入標準

MCI臨床診斷標準參照Petersen等[5]1999年提出的標準及田金洲等[6]制訂的《輕度認知損害臨床研究指導原則（草案）》：年齡50～75歲；主訴記憶障礙，可被知情者證實；有記憶損害的客觀證據(jù)；總體認知分級量表輕度異常，臨床癡呆評定量表（clinical dementia rating，CDR）0.5 分；一般認知功能正常；日常生活能力保持正常；不夠癡呆診斷標準并除外任何可以導致腦功能紊亂的軀體和精神疾病。

1.2 排除與退出標準

參照田金洲等[6]制訂的《輕度認知損害臨床研究指導原則（草案）》制訂：由抑郁、甲狀腺疾病、腦外傷、藥物或酒精中毒引起的認知損害；兼有腦血管病史者；合并嚴重心、肝、肺、腎功能損害所致的認知減退；服用可影響認知功能的藥物者等均予排除。在試驗過程中發(fā)生嚴重軀體疾病；試驗過程中合并使用藥物可影響認知功能者；發(fā)生影響受試對象心理、精神活動及其療效的各種因素者；經知情同意而未按規(guī)定用藥，無法判斷療效，或資料不全等影響療效判斷者均予剔除。

1.3 一般資料

2009年1月～2010年6月在我院門診及病房就醫(yī)患者48例，所有受試者均進行相關量表及經顱多普勒（transcranial Doppler ultrasonography，TCD）檢查。男失訪2例，女失訪1例，實際觀察病例45例，其中，男19例，女26例；年齡50～75 歲，平均（62.8±5.8）歲，≤60 歲 11 例，61～70 歲 25 例，70歲以上9例。病程最短6個月，最長27個月，平均（11.0±9.8）個月。教育程度：文盲0例，小學6例，初中以上39例。

1.4 給藥方法

銀杏葉片（揚子江藥業(yè)集團有限公司生產，9.6 mg/片）19.2 mg，口服，每日3次，共3個月。

1.5 觀察指標及方法

1.5.1 蒙特利爾認知評估（Montreal cognitive assessment，MoCA）包括8個方面：視空間與執(zhí)行能力、命名、記憶、注意力、語言、抽象、延遲回憶、定向力，共30個單項。每項回答或者操作正確計1分（記憶檢測不計分）。量表總分30分，≥26分為認知正常，＜26分認為存在認知功能障礙。若受教育年限≤12年，分界值為25分。

1.5.2 經顱多普勒評價 在治療前及治療結束后，采用英國VIASYS公司CampanionⅢ經顱多普勒儀，被檢者取仰臥位及側臥位，平靜休息15 min，然后檢測。使用2 MHz探頭，分別經顳窗、枕窗探測大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）、大腦前動脈（anterior cerebral artery，ACA）、大腦后動脈（posterior cerebral artery，PCA）、椎動脈（vertebral artery，VA）、基底動脈（basilar artery，BA），探測每一血管時，均適當調整儀器的超聲發(fā)射功率、采樣容積、增益、顯示標尺等參數(shù)，保證包絡線恰好包繞頻譜邊緣，沒有上下的毛刺，且無混疊現(xiàn)象發(fā)生。離線后把各血管結合起來，根據(jù)局部、全腦血流動力學變化以及動態(tài)演變綜合評價，并排除顳窗缺如和顳窗顯示不良的患者。采用儀器自動獲得其血流方向、血流速度、頻譜形態(tài)等參數(shù)。分屬前循環(huán)的頸內動脈（ICA）和ACA，及后循環(huán)的PCA、VA、BA、小腦后下動脈（PANCA），作為分析判斷顱內外血管不同供血狀態(tài)的依據(jù)。根據(jù)2002年華揚[7]制訂的相關標準，檢測治療前后患者的腦動脈硬化率和血管狹窄度（腦動脈硬化：頻譜圓鈍，峰時后移，S1、S2峰融合或呈高阻力型，脈動指數(shù)增高；血管狹窄：全腦血管流速減慢，血流頻譜可見頻窗減小或消失、頻譜紊亂、出現(xiàn)渦流，可聞及血管雜音）。

1.6 統(tǒng)計學方法

全部數(shù)據(jù)均應用SPSS 13.0軟件處理。計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 銀杏葉治療前后MoCA評分情況

銀杏葉治療后MoCA 8項評分除命名及抽象兩子項目與治療前比較無顯著差異外，其他子項目的分值和總分均較治療前差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。見表1。

2.2 銀杏葉治療前后腦血管形態(tài)變化情況

治療前腦動脈硬化檢出率為73.3%（33/45），輕、中、重度血管狹窄檢出率分別為 40.0%（18/45）、24.4%（11/45）和13.3%（6/45），血管痙攣檢出率為 6.7%（3/45）。治療后腦動脈硬化檢出率與血管痙攣較治療前差異有統(tǒng)計學意義 （P＜0.05或 P＜0.01）。 見表 2。

表1 治療前后MoCA評分比較（x±s）Tab.1 Comparison of MoCA score before and after treatment(x±s)

表2 治療前后TCD檢測結果[n(%)]Tab.2 Comparison of TCD detection before and after treatment[n(%)]

2.3 銀杏葉治療前后TCD頻譜血流平均速度變化情況

銀杏葉治療后MCA和VA血流速度增快，與治療前血流速度比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而 ACA及 PCA、BA治療前后比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 治療前后TCD頻譜血流平均速度（Vm）結果（x±s，cm/s）Tab.3 Comparison of spectral TCD blood flow velocity(Vm)before and after treatment(x±s,cm/s)

3 討論

MCI是一個具有高度異質性的概念，而不是一個疾病實體，因此，神經心理學評估在診斷和研究MCI中起著非常重要的作用。MoCA量表是由Nasreddine等[8]在簡易精神狀態(tài)量表（mini mental state examina tion，MMSE）的認知項目設置和評分標準基礎上改良制訂的。與MMSE相比，MoCA更加強調了對執(zhí)行功能和注意力方面的認知功能的評估。對于MCI的患者有很好的敏感性和特異性。國外有學者對MCI、輕度AD患者進行了MoCA和MMSE的認知功能評估，結果MoCA檢出MCI的敏感性分別為90%，而MMSE僅為18%[8]。我國于2006年開始引進并檢驗這一篩查工具。國內橫斷面調查研究顯示中文版MoCA可行性好，具有極好的內部一致性。MCI和正常人群最佳截斷點為25，MCI和AD患者的最佳截斷點為15，初步確定MCI的MOCA分值范圍為15～24[9]。對已經診斷為MCI的患者，MoCA分值能夠協(xié)助提示受檢者是否存在6個月后即發(fā)展為癡呆的危險。因此，它能預測認知功能障礙的發(fā)展趨向[10]。

銀杏葉為銀杏科植物銀杏的干燥葉，中醫(yī)主要用于治療肺虛咳嗽、冠心病、心絞痛、高脂血癥、腦血管病。近年來也逐漸用于癡呆的治療[3-4]。銀杏葉含有黃酮、萜內酯、酚酸、聚異戊烯醇等化學成分，其中黃酮類成分和萜內酯具有很強的藥理活性。藥理研究表明，銀杏黃酮和銀杏內酯具有抗氧化活性、抗自由基活性、改善微循環(huán)、降低血液黏度、增加腦血流量、改善記憶力、減輕腦損傷、保護腦微血管平滑肌細胞、提高神經可塑性、改善神經退行性疾病等多種藥理作用[11-13]。

經顱多普勒（TCD）是一種無創(chuàng)性腦血管檢測手段，通過測定流速和血管阻力指數(shù)直接反映患者顱內血管血流動力學的變化。TCD研究顯示，MCI患者腦血流速度有明顯的改變，同時伴有廣泛的腦動脈硬化和腦血管狹窄[14]。MCI患者有程度不等的腦血流動力學紊亂，進而表現(xiàn)出選擇性注意、記憶和執(zhí)行功能等認知過程的異常，因此由腦血流動力學紊亂引發(fā)的認知功能損害，有可能是形成MCI的發(fā)病機制之一[15]。

本研究應用其對銀杏葉片的臨床干預效果進行觀察，發(fā)現(xiàn)治療3個月后患者的視空間與執(zhí)行能力、注意力、語言、延遲記憶、定向力等評分均有明顯提高，提示銀杏葉片能改善MCI患者的認知功能。TCD研究結果顯示，MCI患者腦動脈硬化的檢出率非常高，可能是高血壓、糖尿病、高血脂及高血黏度等血管性危險因素，造成MCI患者廣泛的腦動脈硬化；而且MCI患者MCA和BA血流速度下降，提示患者存在局部腦供血不足。應用銀杏葉片后MCI患者的局部腦血流有了明顯的改善，其原因可能與銀杏葉的多環(huán)節(jié)作用有關，具體機制尚待進一步明確。

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