那格列奈聯合甘精胰島素治療磺脲類繼發性失效2型糖尿病的療效及安全性

陳江平，劉秀娟

（1.廣東省江門市中心醫院&中山大學附屬江門醫院內分泌科，廣東江門 529030；2.廣東省江門市中心醫院&中山大學附屬江門醫院科教科，廣東江門 529030）

2型糖尿病患者B細胞功能下降，胰島素分泌不足，只要能有效降低血糖，糾正高血糖毒性，都有可能顯著改善B細胞功能。以磺脲類藥物為代表的胰島素促分泌劑，其降糖效力強，目前應用非常廣泛,磺脲類通過促進B細胞分泌胰島素，控制血糖升高，但隨著病程的發展，療效逐漸減退。對磺脲類藥物繼發失效患者，可改用那格列奈聯合甘精胰島素治療。那格列奈是具有氨基酸結構的全新胰島素促分泌劑，是根據血糖水平來調節胰島素分泌的藥物，起效迅速。甘精胰島素為人工合成的長效胰島素類似物，注射后作用時間可維持24 h以上，無峰值作用[1]。本研究通過分析磺脲類繼發性失效的無嚴重急慢性并發癥的2型糖尿病患者使用那格列奈加甘精胰島素治療的療效及安全性，探討新的有效、安全的磺脲類繼發性失效2型糖尿病聯合治療方案。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2006年7月～2008年12月在我院住院及門診經磺脲類為基礎的藥物治療繼發性失效的2型糖尿病患者，并排除急慢性糖尿病并發癥及其他應激狀態，如感染、手術等，排除嚴重肝、腎功能異常等。將患者分為兩組：試驗組停用磺脲類藥物，改為那格列奈聯合甘精胰島素治療。對照組在繼續使用原磺脲類為基礎的藥物治療的同時，加用甘精胰島素治療。全部入選病例均符合1999年WHO糖尿病診斷標準[2]，患者給予以磺脲類為基礎的口服藥物治療，血糖控制理想1年以上，在繼續服用足量藥物3個月后血糖控制不達標，共入選2型糖尿病患者97例，分為兩組。試驗組50例，男性 26 例，女性 24 例；年齡（51.0±5.3）歲，病程（3.0±1.2）年。對照組 47例，男性 25例，女性 22例；年齡（52.0±4.9）歲，病程（3.0±0.9）年。兩組患者性別、年齡、病程差異均無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者治療前空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、空腹C肽、30 min C肽、60 min C肽、120 min C肽、180 min C肽差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

1.2 方法

試驗組停用磺脲類藥物，改用那格列奈加甘精胰島素治療，那格列奈以120 mg、tid開始，三餐前口服，根據血糖作調整，甘精胰島素治療以12 U為起始劑量，晚上睡前皮下注射，根據血糖監測2～3天調整1次，每次增減2～4 U，直至空腹血糖達標；對照組在繼續使用原磺脲類藥物治療的同時，加用甘精胰島素治療，劑量與方法同實驗組。兩組療程均為3個月。

1.3 觀察指標

分別測定治療前后空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、空腹C肽、30 min C 肽、60 min C 肽、120 min C 肽、180 min C肽值，并進行肝腎功能、血常規、尿常規、心電圖檢查，采用1997年、2002年日立7170和7170A全自動生化分析儀測定各生化值，并記錄不良反應事件的發生率，治療中出現饑餓樣感覺、心悸、乏力、出汗、手抖等癥狀，血糖監測≤3.9 mmol/L，定義為低血糖反應。

1.4 統計學處理

所有數據采用SPSS 10.0軟件處理，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，治療前后比較采用配對t檢驗，兩組間比較采用成組t檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義，P＜0.01表示差異有高度統計學意義。

2 結果

①兩組患者治療前空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白、空腹C肽、30 min C肽、60 min C 肽、120 min C 肽、180 min C肽差異均無統計學意義（P＞0.05）。②試驗組治療后空腹血糖下降，餐后2 h血糖下降，糖化血紅蛋白下降，各時段C肽水平升高，與治療前比較，差異有高度統計學意義（P＜0.01）。③對照組治療后空腹血糖下降，餐后2 h血糖下降，糖化血紅蛋白下降，各時段C肽水平升高，與治療前比較，差異有高度統計學意義（P＜0.01）。④空腹血糖下降、糖化血紅蛋白下降、空腹C肽上升、30 min C肽上升、120 min C肽上升在兩組間差異均無統計學意義（P＞0.05）。⑤試驗組餐后2 h血糖下降更明顯，與對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。⑥試驗組C肽峰值出現在餐后1 h，高于對照組，兩組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；對照組C肽峰值出現在餐后3 h，高于試驗組，兩組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。⑦試驗組低血糖發生率較對照組低，組間比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表 2。

表1 兩組治療前后各項指標變化（x±s）Tab.1 Comparison of the changes of each index before and after treatment in two groups（x±s）

表2 兩組低血糖發生率比較Tab.2 The hypoglycemia event reports between two groups

治療前后肝腎功能、血尿常規、心電圖等無明顯變化。

3 討論

2型糖尿病發病的中心環節是胰島B細胞分泌功能缺陷和（或）胰島素抵抗。當B細胞功能缺陷不能代償時才會導致2型糖尿病的發生，B細胞功能逐漸衰竭，導致糖尿病病情趨向嚴重。高血糖持續升高會對B細胞產生“葡萄糖毒性”，抑制B細胞分泌胰島素，導致其分泌功能下降[3]，從而形成高血糖、B細胞功能下降、高血糖的惡性循環。因此，嚴格的血糖控制有助于消除高血糖對B細胞的毒性作用，從而減輕B細胞的負擔，減輕外周組織的胰島素抵抗，有利于胰島B細胞分泌功能的恢復。

幾乎所有的2型糖尿病患者都存在第一時相胰島素分泌缺陷。餐后血糖的升高與胰島素第一時相分泌缺失有關。因此，改善胰島素第一時相分泌對降低餐后血糖更為重要[4]。早期快速胰島素分泌對抑制營養物質攝取后血糖漂移起重要作用。

那格列奈是目前唯一源于氨基酸的胰島素促泌劑，其結構中不含有磺脲基團，與磺脲類藥物一樣，也通過阻斷胰島B細胞膜上的K+-ATP通道，抑制細胞內K+外流，細胞膜去極化，隨即電壓敏感性鈣通道開放，發生鈣離子內流，從而刺激胰島素分泌[5]。那格列奈起效迅速，作用短暫，并快速解離，其與受體作用的半衰期是2 s[6]，可快速恢復胰島素第一時相分泌，模擬健康人的胰島素生理分泌模式，有效控制餐后高血糖，同時并不增加胰島素分泌總量，具有保護胰島B細胞功能的作用，而對胰島素第二時相促分泌作用是胰島素依賴性的，即高血糖環境比低血糖環境能更好地刺激胰島素分泌，所以那格列奈發生高胰島素血癥和低血糖的風險很低[7]。磺脲類藥物雖然促進胰島B細胞分泌更多的胰島素，但增加的部分主要集中在葡萄糖負荷后3 h[8]，從而增加了低血糖的風險。

甘精胰島素為人胰島素類似物，1～2 h起效，持續24 h，無峰值，可模擬基礎胰島素分泌[9]。上述兩種藥物聯合使用，既改善餐后胰島素分泌，又提供基礎胰島素，更有效降低血糖，減低糖毒性，改善B細胞功能。

本研究顯示，磺脲類繼發性失效的2型糖尿病患者加用甘精胰島素的 “基礎+餐時”治療模式使患者的血糖、HBA1c得到良好控制，胰島B細胞功能有所恢復；而試驗組餐后胰島素分泌高峰較對照組提前，提示其可恢復胰島素第一時相分泌，同時其低血糖發生率較低，安全性好。此結果與新發2型糖尿病患者單獨使用那格列奈的結果相似[10]。本研究結果提示上述兩種方案均可以使血糖控制達標，但是對磺脲類繼發性失效的2型糖尿病患者改用那格列奈加甘精胰島素治療，除了可使胰島功能有所恢復外，還可恢復胰島素第一時相分泌，低血糖發生率低。

4 結論

在治療磺脲類繼發性失效的2型糖尿病患者中，改用那格列奈聯合甘精胰島素治療，降糖效果好，空腹血糖、餐后2 h血糖得到較好的控制，餐后C肽恢復明顯，提示胰島功能改善，可恢復胰島素第一時相分泌，糖化血紅蛋白有明顯的下降；餐后2 h血糖的控制優于磺脲類藥物聯合甘精胰島素治療；使用那格列奈的患者低血糖發生率低，安全性好。

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